Steroidy i powikłania infekcyjne (septyczne) po resuscytacji

TŁO I UZASADNIENIE U pacjentów skutecznie reanimowanych po zatrzymaniu krążenia występuje zespół przypominający posocznicę, charakteryzujący się burzą cytokin, endotoksemią, koagulopatią i niewydolnością nadnerczy różnego stopnia. Te mechanizmy patofizjologiczne przyczyniają się do rozwoju niewydolności krążenia, czyli wstrząsu poresuscytacyjnego. Pacjenci we wstrząsie poresuscytacyjnym, reanimowani po zatrzymaniu krążenia wymagającym podania leku wazopresyjnego, często słabo reagują na szybkie wlewy leku wazopresyjnego (np. norepinefryna ≥0,5 µg/kg/min) i płyny dożylne.

Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) po resuscytacji może być częściowo spowodowany, a następnie wzmocniony przez uszkodzenie bariery błony śluzowej jelit związane z niedokrwieniem/reperfuzją (I/R). Steroidy mogą hamować kluczowe zdarzenia związane z rozprzestrzenianiem się urazu I/R. Ponadto w stanach szoku steroidy w dawkach stresowych poprawiają reakcję naczyń na leki wazopresyjne i chronią fagocytozę monocytów i neutrofili oraz funkcję komórek dendrytycznych. Steroidy w małych dawkach mogą zmniejszać śmiertelność ciężko chorych pacjentów ze wstrząsem septycznym.

Zakażenia szpitalne stanowią ważną przyczynę śmiertelności poresuscytacyjnej. Postawiliśmy hipotezę, że narażenie na stresowe dawki steroidów podczas i/lub po RKO może wiązać się ze zmniejszonym ryzykiem śmierci z powodu powikłań infekcyjnych poresuscytacyjnych. Aby przetestować tę hipotezę, połączyliśmy dane z dwóch wcześniejszych, prospektywnych badań dotyczących wewnątrzszpitalnego zatrzymania krążenia. W badaniach tych porównywano połączenie wazopresyny, steroidów i epinefryny (VSE) z samą epinefryną pod kątem przeżycia do wypisu ze szpitala i dobrego wyniku funkcjonalnego. Pacjenci ze wstrząsem poresuscytacyjnym w grupach VSE otrzymywali hydrokortyzon w dawce stresowej (300 mg/dobę przez maksymalnie 7 dni, następnie stopniowo zmniejszano dawkę o 100 mg/dobę i odstawiano w 10. dniu). Pacjenci z szokiem poresuscytacyjnym z grup kontrolnych otrzymywali placebo w postaci soli fizjologicznej. W obu badaniach częstość obserwacji była wysoka, a zgłaszana częstość występowania powikłań infekcyjnych po resuscytacji była podobna w grupie VSE i grupie kontrolnej.

METODY Projekt badania Retrospektywna analiza prospektywnie zebranych danych z dwóch randomizowanych badań klinicznych. Uczestnicy badania byli hospitalizowani na oddziałach intensywnej terapii lub oddziałach kardiologicznych (OIT lub CCU) trzech ośrodków opieki trzeciego stopnia: Szpitala Ogólnego Evaggelismos i Szpitala Armii Greckiej 401 (oba w Atenach, Grecja) oraz Szpitala Uniwersyteckiego w Larisie, Larissa, Grecja.

Etyka i zgoda Niniejsza analiza nie jest powiązana z żadną interwencją kliniczną, dlatego badacze złożyli wniosek o zrzeczenie się świadomej zgody zarówno od pacjenta, jak i jego najbliższych krewnych. Ponadto badacze zwrócili się o pozwolenie na potwierdzenie wcześniej zarejestrowanych danych mikrobiologicznych za pośrednictwem elektronicznych baz danych szpitali. Instytucjonalne komisje odwoławcze (IRB) wyżej wymienionych szpitali wyraziły zgodę na obecne badanie. Zgoda Szpitala Evaggelismos nr 14.9.1.2015; 401 Zatwierdzenie greckiego szpitala wojskowego nr 3/2015/5/2/2015; Zatwierdzenie Szpitala Uniwersyteckiego Larissa nr 58905/2014/14/1/2015. Modyfikacje terminologii statystycznej [od metaanalizy danych poszczególnych pacjentów (IPD) do ponownej analizy IPD] oraz klasyfikacji infekcji w definicji pierwotnego punktu końcowego zostały również zatwierdzone przez Evaggelismos IRB (odpowiednie numery zatwierdzeń. 30.25.2.2016 i 29.25.2.2016) i przekazane pozostałym 2, wyżej wymienionym IRB. Zezwolenia te zostały ratyfikowane przez IRB pozostałych 2 uczestniczących ośrodków (401 Greek Army Hospital, decyzja IRB nr: 4-2016/6/4/2016; Szpital Uniwersytecki Larissa, decyzja IRB nr: 19-5-2016 /Θ.18). Dodatkowe, istotne zmiany w protokole analizy, mające przede wszystkim na celu ocenę wpływu sterydów w dawkach stresowych na śmiertelny wstrząs septyczny, zostały zatwierdzone przez Evaggelismos IRB (Aprobata nr 9/26/1/2017) i odpowiednio przekazane pozostałym 2, wyżej wymienionym IRB.

Punkty końcowe analizy przedstawiono w dedykowanej podsekcji. Pacjenci Referencyjna populacja badania składa się z 368 pacjentów (Szpital Evaggelismos, n=288/368=78,2%) ze szpitalnym zatrzymaniem krążenia, którzy wymagali adrenaliny podczas resuscytacji krążeniowo-oddechowej (RKO) zgodnie z Wytycznymi dotyczącymi resuscytacji z 2005 roku. Podczas RKO pacjenci z grupy VSE (n=178) otrzymywali także wazopresynę i metyloprednizolon, a grupa kontrolna (n=190) otrzymywała placebo w postaci odpowiedniej soli fizjologicznej. Po 4 godzinach od RKO 211 pacjentów przeżyło (grupa VSE, n=115), których oceniano pod kątem wstrząsu poresuscytacyjnego. Następnie stu trzech pacjentów z grupy VSE przydzielono do grupy otrzymującej hydrokortyzon w dawce stresowej, a 88 pacjentów z grupy kontrolnej do grupy placebo zawierającej sól fizjologiczną. Sto dwóch pacjentów z grupy VSE i 15 osób z grupy kontrolnej faktycznie leczono hydrokortyzonem w dawce stresowej (n=117). Jeden pacjent z grupy VSE nie otrzymał hydrokortyzonu w dawce stresowej z powodu błędu farmaceuty; jednakże pacjent podczas RKO otrzymał 40 mg metyloprednizolonu.

Definicje Niezbędne warunki wstępne zastosowania poniższych definicji infekcji w celu ustalenia ich (wcześniejszego) wystąpienia u uczestników włączonych badań będą obejmowały obecność potwierdzających nagrań badacza (w przypadku wcześniejszych diagnoz tych infekcji), a także odzyskanie potwierdzające dane mikrobiologiczne z dokumentacji szpitalnej.

Respiratorowe zapalenie płuc (VAP) zostanie zdefiniowane jako nowy (lub pogarszający się, jeśli już występuje) naciek na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej i co najmniej 2 z 3 następujących wyników: pogorszenie wydzieliny oddechowej (do ropnej lub śluzowo-ropnej), leukocytoza lub leukopenia (odpowiednio >11000/μl lub <4000/μl) oraz gorączka lub hipotermia (odpowiednio >38 stopni Celsjusza lub <36 stopni Celsjusza). Rozpoznanie VAP będzie wymagało co najmniej 48 godzin intubacji dotchawiczej i wentylacji mechanicznej po resuscytacji. VAP zostanie potwierdzony dodatnią próbką aspiratu tchawiczo-oskrzelowego zawierającą ≥1000000 jednostek tworzących kolonie (CFU)/μL] i/lub równoczesny wynik dodatniego posiewu krwi na obecność tego samego patogenu.

Zapalenie tchawicy i oskrzeli związane z respiratorem (VAT) będzie definiowane jako gorączka (> 38 stopni Celsjusza) której nie można przypisać innemu powikłaniu infekcyjnemu i dodatni wynik posiewu aspiratu tchawiczo-oskrzelowego (≥1000000 CFU/μL) zawierającego nową bakterię (nieobecną podczas intubacji) oraz radiologiczne objawy nowego zapalenia płuc.

Bakteriemię (lub fungemię) definiuje się jako izolację patogenu z co najmniej jednego zestawu posiewów krwi (w przypadku gatunków Staphylococcus koagulazo-ujemnych lub gatunków Corynebacterium wymagane będą 2 pozytywne zestawy posiewów krwi). Wstrząs septyczny będzie definiowany jako bakteriemia/grzybica i niewydolność krążenia z co najmniej 30% wzrostem zapotrzebowania na infuzję noradrenaliny po 3 dniu po spoczynku.

Zakażenie dróg moczowych będzie definiowane jako gorączka lub hipotermia i obecność co najmniej jednego patogenu w posiewie próbki moczu w stężeniu ≥100 000 CFU/μL.

Wstrząs poresuscytacyjny, niewydolność narządów/układów, zespół ostrej niewydolności oddechowej, hiperglikemia i przeżycie do wypisu ze szpitala z dobrym wynikiem funkcjonalnym zostaną zdefiniowane jak w 2 włączonych badaniach VSE. Dni wolne od niewydolności narządów i dni bez respiratora zostaną określone tak jak w 2 włączonych badaniach VSE.

Plan analizy statystycznej Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu pakietu statystycznego dla nauk społecznych w wersji 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Ponieważ nie jest to badanie randomizowane, wyjściowa charakterystyka pacjentów zostanie porównana w grupach leczonych sterydami i w grupach niestosujących sterydów. Normalność rozkładu będzie sprawdzana testem Kołmogorowa-Smirnowa. Zmienne dychotomiczne i kategoryczne zostaną porównane za pomocą dwustronnego testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Zmienne ciągłe będą porównywane za pomocą dwustronnego testu t niezależnych próbek lub dokładnego testu U Manna-Whitneya.

Przeprowadzimy analizę skumulowanego ryzyka konkurencyjnego (CICR) w celu określenia współczynników ryzyka specyficznych dla przyczyny (CSHR) i ich 95% przedziałów ufności (CI) dla śmierci spowodowanej infekcją poresuscytacyjną, tj. śmiertelnego wstrząsu septycznego, śmierci z powodu infekcji niezakaźnej przyczynę i zły wynik leczenia w szpitalu (zgodnie z definicją w podsekcji dotyczącej pomiarów wyniku).

Wstępnie określone czynniki ryzyka śmierci fizycznej lub złego wyniku szpitalnego zostaną pogrupowane (interwencja vs. kontrola); przyczyna zatrzymania krążenia (sercowa vs. niesercowa); obszar zatrzymania krążenia (monitorowany lub niemonitorowany), rytm początkowego zatrzymania krążenia (podlegający defibrylacji lub niepodlegający defibrylacji); czas zatrzymania krążenia (tj. dzień powszedni a święto i pora nocna a poranek od rana do późnego wieczora), dawka wodorowęglanów związana z zaawansowanymi zabiegami resuscytacyjnymi (ALS); czas od wezwania zespołu resuscytacyjnego do rozpoczęcia ALS plus czas trwania ALS; i hipotermia terapeutyczna (tak vs. nie).

Dodatkowe analizy obejmą dodanie średniego ciśnienia tętniczego we wczesnym okresie poresuscytacyjnym jako współzmiennej do wielozmiennych modeli CICR Coxa