Esteróides e complicações infecciosas (sépticas) pós-ressuscitação

ANTECEDENTES E JUSTIFICATIVA Pacientes ressuscitados com sucesso após parada cardíaca apresentam uma síndrome "semelhante à sepse" caracterizada por tempestade de citocinas, endotoxemia, coagulopatia e vários graus de insuficiência adrenal. Esses mecanismos fisiopatológicos contribuem para o desenvolvimento de insuficiência circulatória, ou seja, choque pós-ressuscitação. Pacientes em choque pós-ressuscitação ressuscitados de parada cardíaca que requer vasopressores são frequentemente pouco responsivos a infusões de vasopressores de alta velocidade (por exemplo, norepinefrina ≥0,5 μg/kg/min) e fluidos intravenosos.

A síndrome da resposta inflamatória sistêmica pós-ressuscitação (SIRS) pode ser parcialmente causada e subsequentemente amplificada pela ruptura da barreira mucosa intestinal associada à isquemia/reperfusão (I/R). Os esteróides podem suprimir eventos-chave de propagação de lesões de I/R. Além disso, em estados de choque, os esteróides em doses de estresse melhoram a resposta vascular aos vasopressores e preservam a fagocitose de monócitos e neutrófilos e a função das células dendríticas. Corticosteróides em baixas doses podem reduzir a mortalidade de pacientes gravemente enfermos com choque séptico.

As infecções nosocomiais constituem uma causa importante de mortalidade pós-ressuscitação. Nossa hipótese é que a exposição a esteróides em doses de estresse durante e/ou após a RCP pode estar associada à redução do risco de morte devido a complicações infecciosas pós-ressuscitação. Para testar esta hipótese, combinamos dados de dois estudos prospectivos anteriores sobre parada cardíaca intra-hospitalar. Esses estudos compararam a combinação de vasopressina, esteróides e epinefrina (VSE) com epinefrina isoladamente, no que diz respeito à sobrevivência até a alta hospitalar e ao bom resultado funcional. Pacientes com choque pós-ressuscitação dos grupos VSE receberam hidrocortisona em dose de estresse (300 mg/dia por no máximo 7 dias, seguida de redução gradual na taxa de 100 mg/dia e descontinuação no dia 10). Pacientes com choque pós-ressuscitação dos grupos controle receberam solução salina placebo. As taxas de acompanhamento foram altas em ambos os estudos e a incidência relatada de complicações infecciosas pós-ressuscitação foi semelhante nos grupos VSE e controle.

MÉTODOS Desenho do estudo Análise retrospectiva de dados coletados prospectivamente de dois estudos clínicos randomizados. Os participantes do estudo foram hospitalizados em unidades de terapia intensiva ou coronariana (UTI ou CCU) de três centros terciários: Hospital Geral Evaggelismos e Hospital do Exército Grego 401 (ambos em Atenas, Grécia) e Hospital Universitário de Larissa, Larissa, Grécia.

Ética e Aprovação A presente análise não está associada a nenhuma intervenção clínica e, portanto, os investigadores solicitaram a dispensa do consentimento informado do paciente ou de seus parentes mais próximos. Além disso, os investigadores solicitaram permissão para confirmar dados microbiológicos previamente registrados por meio dos bancos de dados eletrônicos dos hospitais. Os conselhos de revisão institucional (IRBs) dos hospitais mencionados concederam sua aprovação para o estudo atual. Aprovação do Hospital Evaggelismos nº 14/9/1/2015; 401 Aprovação do Hospital do Exército Grego nº 3/2015/5/2/2015; Aprovação do Hospital Universitário Larissa nº 58905/2014/14/1/2015. Modificações da terminologia estatística [da meta-análise de dados individuais do paciente (DPI) até a reanálise de DPI] e da classificação das infecções na definição do desfecho primário também foram aprovadas pelo Evaggelismos IRB (respectivos números de aprovação. 30/25/2/2016 e 29/25/2/2016) e comunicado aos outros 2, referidos IRBs. Essas aprovações foram ratificadas pelos IRBs dos outros 2 centros participantes (401 Greek Army Hospital, IRB Decision No.: 4-2016/6/4/2016; Larissa University Hospital, IRB Decision No.: 5/19-5-2016 /Θ.18). Alterações adicionais e significativas do protocolo de análise destinadas a avaliar principalmente o efeito dos esteróides em dose de estresse no choque séptico letal foram aprovadas pelo Evaggelismos IRB (Aprovação nº 26/09/1/2017) e devidamente comunicadas aos outros 2, acima mencionados IRBs.

Os endpoints de análise são apresentados na subseção dedicada. Pacientes A população de referência do estudo consiste em 368 pacientes (Hospital Evaggelismos, n=288/368=78,2%) com parada cardíaca intra-hospitalar, que necessitou de epinefrina durante a ressuscitação cardiopulmonar (RCP) de acordo com as Diretrizes para Reanimação de 2005. Durante a RCP, os pacientes do grupo VSE (n=178) também receberam vasopressina e metilprednisolona e os controles (n=190) os respectivos placebos salinos. Quatro horas após a RCP, houve 211 pacientes sobreviventes (grupo VSE, n=115), que foram avaliados para choque pós-ressuscitação. Cento e três pacientes do grupo VSE foram então designados para dose de estresse de hidrocortisona e 88 controles para placebo de solução salina. Cento e dois pacientes do grupo VSE e 15 controles foram tratados com hidrocortisona em dose de estresse (n = 117). Um paciente do grupo VSE não recebeu dose de estresse de hidrocortisona devido a erro do farmacêutico; entretanto, o paciente recebeu 40 mg de metilprednisolona durante a RCP.

Definições Os pré-requisitos essenciais para a aplicabilidade das definições de infecções fornecidas abaixo para determinar sua ocorrência (anterior) nos participantes dos estudos incluídos incluirão a presença de gravações confirmatórias do investigador (para os diagnósticos prévios dessas infecções) e também a recuperação de dados microbiológicos confirmatórios de registros hospitalares.

Pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) será definida como infiltrado radiográfico de tórax novo (ou piora, se já estiver presente) e pelo menos 2 dos 3 achados a seguir: piora das secreções respiratórias (para purulentas ou mucopurulentas), leucocitose ou leucopenia (>11.000/μL ou <4.000/μL, respectivamente) e febre ou hipotermia (>38 graus Celsius ou <36 graus Celsius, respectivamente). O diagnóstico de PAV exigirá pelo menos 48 horas de intubação endotraqueal pós-ressuscitação e ventilação mecânica. A VAP será confirmada por uma amostra de aspirado traqueobrônquico positiva com ≥1.000.000 unidades formadoras de colônias (UFCs)/μL] e/ou uma hemocultura simultânea positiva para o mesmo patógeno.

A traqueobronquite associada ao ventilador (VAT) será definida como febre (>38 graus Celsius) não atribuível a outra complicação infecciosa e cultura positiva de aspirado traqueobrônquico (com ≥1.000.000 UFC/μL) produzindo uma nova bactéria (não presente na intubação), e não sinais radiográficos de nova pneumonia.

Bacteremia (ou Fungemia) será definida como o isolamento de um patógeno de pelo menos um conjunto de hemocultura (nos casos de espécies de Staphylococcus coagulase negativa ou Corynebacterium, serão necessários 2 conjuntos de hemocultura positivos). O choque séptico será definido como bacteremia/fungemia mais insuficiência circulatória com aumento de pelo menos 30% nas necessidades de infusão de norepinefrina após o dia 3 pós-parada.

A infecção do trato urinário será definida como febre ou hipotermia e presença de pelo menos um patógeno em uma cultura de amostra de urina em uma concentração de ≥100.000 UFC/μL.

Choque pós-ressuscitação, falhas de órgãos/sistemas, síndrome do desconforto respiratório agudo, hiperglicemia e sobrevivência até a alta hospitalar com bom resultado funcional serão definidos como nos 2 estudos VSE incluídos. Os dias sem falência de órgãos e os dias sem ventilador serão determinados como nos 2 estudos VSE incluídos.

Plano de Análise Estatística Todas as análises serão realizadas com o Statistical Package for Social Sciences versão 22.0 (IBM, Armonk, NY, EUA). Como este não é um estudo randomizado, as características basais do paciente serão comparadas entre os grupos de esteróides e sem esteróides. A normalidade da distribuição será testada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Variáveis ​​​​dicotômicas e categóricas serão comparadas por qui-quadrado bilateral ou teste exato de Fisher. Variáveis ​​​​contínuas serão comparadas por um teste t de amostras independentes bicaudais ou teste U exato de Mann-Whitney.

Conduziremos uma análise de riscos concorrentes de incidência cumulativa (CICR) para determinar razões de risco específicas de causa (CSHRs) e seus intervalos de confiança de 95% (ICs) para morte devido a uma infecção pós-ressuscitação, ou seja, choque séptico letal, morte devido a uma infecção não infecciosa causa e mau resultado hospitalar (conforme definido na subseção de medidas de resultados).

Fatores de risco pré-especificados para morte física ou resultado hospitalar ruim serão de grupo (Intervenção vs. Controle); causa da parada cardíaca (cardíaca vs. não cardíaca); área de parada cardíaca (monitorada vs. não monitorada), ritmo inicial de parada cardíaca (chocável vs. não chocável); tempo de parada cardíaca (ou seja, dias úteis versus feriados e noturnos versus manhã até tarde da noite), dose de bicarbonato relacionada ao suporte avançado de vida (ELA); tempo desde a chamada da equipe de reanimação até o início do ALS mais a duração do ALS; e hipotermia terapêutica (sim vs. não).

Análises adicionais incluirão a adição da pressão arterial média pós-ressuscitação precoce como covariável aos modelos CICR Cox multivariáveis