Steroide und infektiöse (septische) Komplikationen nach der Wiederbelebung

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG Patienten, die nach einem Herzstillstand erfolgreich wiederbelebt wurden, leiden unter einem „sepsisähnlichen“ Syndrom, das durch Zytokinsturm, Endotoxämie, Koagulopathie und verschiedene Grade von Nebenniereninsuffizienz gekennzeichnet ist. Diese pathophysiologischen Mechanismen tragen zur Entstehung eines Kreislaufversagens, also eines Postreanimationsschocks, bei. Patienten nach einem Wiederbelebungsschock, die nach einem vasopressorpflichtigen Herzstillstand wiederbelebt wurden, sprechen häufig nur schlecht auf Vasopressor-Infusionen mit hoher Rate an (z. B. Noradrenalin ≥ 0,5 μg/kg/min) und intravenöse Flüssigkeiten.

Das postreanimative systemische Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) kann teilweise durch eine mit Ischämie/Reperfusion (I/R) verbundene Störung der Darmschleimhautbarriere verursacht und anschließend verstärkt werden. Steroide können wichtige Ereignisse der Ausbreitung von I/R-Verletzungen unterdrücken. Darüber hinaus verbessern Stress-Dosis-Steroide in Schockzuständen die vaskuläre Reaktion auf Vasopressoren und bewahren die Phagozytose von Monozyten und Neutrophilen sowie die Funktion dendritischer Zellen. Niedrig dosierte Steroide können die Sterblichkeit schwer erkrankter Patienten mit septischem Schock senken.

Nosokomiale Infektionen stellen eine wichtige Ursache für die Mortalität nach Wiederbelebung dar. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Exposition gegenüber Steroiden in Stressdosen während und/oder nach der Herz-Lungen-Wiederbelebung mit einem verringerten Sterberisiko aufgrund infektiöser Komplikationen nach der Wiederbelebung verbunden sein könnte. Um diese Hypothese zu testen, haben wir Daten aus zwei früheren, prospektiven Studien zum Herzstillstand im Krankenhaus kombiniert. In diesen Studien wurde die Kombination von Vasopressin, Steroiden und Adrenalin (VSE) mit Adrenalin allein im Hinblick auf das Überleben bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus und ein gutes funktionelles Ergebnis verglichen. Patienten mit Post-Reanimationsschock der VSE-Gruppen erhielten eine Belastungsdosis Hydrocortison (300 mg/Tag für maximal 7 Tage, gefolgt von einer schrittweisen Reduzierung auf 100 mg/Tag und Absetzen am 10. Tag). Patienten der Kontrollgruppen mit Post-Reanimationsschock erhielten ein Kochsalzlösung-Placebo. Die Follow-up-Raten waren in beiden Studien hoch und die gemeldete Inzidenz infektiöser Komplikationen nach der Wiederbelebung war in der VSE- und der Kontrollgruppe ähnlich.

METHODEN Studiendesign Retrospektive Analyse prospektiv erhobener Daten aus zwei randomisierten, klinischen Studien. Die Studienteilnehmer wurden auf Intensiv- oder Koronarstationen (ICUs oder CCUs) von drei Zentren der Tertiärversorgung hospitalisiert: Evaggelismos General Hospital und 401 Greek Army Hospital (beide in Athen, Griechenland) sowie University Hospital of Larissa, Larissa, Griechenland.

Ethik und Genehmigung Die vorliegende Analyse ist nicht mit einer klinischen Intervention verbunden und daher haben die Forscher einen Verzicht auf die Einverständniserklärung des Patienten oder seiner nächsten Angehörigen beantragt. Darüber hinaus haben die Forscher um die Erlaubnis gebeten, zuvor aufgezeichnete mikrobiologische Daten über die elektronischen Datenbanken der Krankenhäuser zu bestätigen. Die Institutional Review Boards (IRBs) der oben genannten Krankenhäuser haben ihre Genehmigung für die aktuelle Studie erteilt. Genehmigung des Evaggelismos-Krankenhauses Nr. 14.09.2015; 401 Genehmigung des griechischen Armeekrankenhauses Nr. 3/2015/5/2/2015; Genehmigung des Universitätskrankenhauses Larissa Nr. 58905/2014/14.01.2015. Änderungen der statistischen Terminologie [von der Metaanalyse individueller Patientendaten (IPD) zur erneuten IPD-Analyse] und der Klassifizierung von Infektionen in der Definition des primären Endpunkts wurden ebenfalls vom Evaggelismos IRB genehmigt (entsprechende Genehmigungsnummern). 30.25.2.2016 und 29.25.2.2016) und den anderen beiden oben genannten IRBs mitgeteilt. Diese Genehmigungen wurden von den IRBs der anderen beiden teilnehmenden Zentren ratifiziert (401 Greek Army Hospital, IRB-Entscheidung Nr.: 4-2016/6/4/2016; Larissa University Hospital, IRB-Entscheidung Nr.: 5/19-5-2016). /Θ.18). Zusätzliche, wesentliche Änderungen des Analyseprotokolls, die in erster Linie darauf abzielen, die Wirkung von Stress-Dosis-Steroiden auf den tödlichen septischen Schock zu bewerten, wurden vom Evaggelismos IRB genehmigt (Genehmigung Nr. 26.09.2017) und den beiden anderen oben genannten ordnungsgemäß mitgeteilt IRBs.

Analyseendpunkte werden im entsprechenden Unterabschnitt vorgestellt. Patienten Die Referenzstudienpopulation besteht aus 368 Patienten (Evaggelismos-Krankenhaus, n=288/368=78,2 %). mit Herzstillstand im Krankenhaus, die während der Herz-Lungen-Wiederbelebung (CPR) Adrenalin gemäß den Leitlinien für Wiederbelebung von 2005 benötigten. Während der CPR erhielten die Patienten der VSE-Gruppe (n=178) auch Vasopressin und Methylprednisolon und die Kontrollpersonen (n=190) die jeweiligen Placebos mit Kochsalzlösung. 4 Stunden nach der Herz-Lungen-Wiederbelebung gab es 211 überlebende Patienten (VSE-Gruppe, n=115), die auf einen Schock nach der Wiederbelebung untersucht wurden. Einhundertdrei Patienten der VSE-Gruppe erhielten dann eine Stressdosis Hydrocortison und 88 Kontrollpersonen ein Placebo mit Kochsalzlösung. Einhundertzwei Patienten der VSE-Gruppe und 15 Kontrollpersonen wurden tatsächlich mit Stressdosis-Hydrocortison behandelt (n = 117). Ein Patient der VSE-Gruppe erhielt aufgrund eines Fehlers des Apothekers keine Belastungsdosis Hydrocortison; Allerdings erhielt der Patient während der CPR 40 mg Methylprednisolon.

Definitionen Zu den wesentlichen Voraussetzungen für die Anwendbarkeit der unten aufgeführten Definitionen von Infektionen zur Bestimmung ihres (vorherigen) Auftretens bei den Teilnehmern der einbezogenen Studien gehören das Vorhandensein bestätigender Aufzeichnungen von Prüfärzten (für die vorherigen Diagnosen dieser Infektionen) und auch das Abrufen von bestätigende mikrobiologische Daten aus Krankenhausakten.

Eine beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP) wird definiert als neues (oder sich verschlimmerndes, falls bereits vorhandenes) Röntgeninfiltrat des Brustkorbs und mindestens 2 der folgenden 3 Befunde: Verschlechterung der Atemsekrete (zu eitrig oder schleimig-eitrig), Leukozytose oder Leukopenie (>11000/μL bzw. <4000/μL) und Fieber oder Unterkühlung (>38 Grad Celsius bzw. <36 Grad Celsius). Die VAP-Diagnose erfordert mindestens 48 Stunden endotracheale Intubation und mechanische Beatmung nach der Wiederbelebung. VAP wird durch eine positive tracheobronchiale Aspiratprobe mit ≥ 1.000.000 koloniebildenden Einheiten (KBE/μL) und/oder eine gleichzeitig positive Blutkultur für denselben Erreger bestätigt.

Beatmungsassoziierte Tracheobronchitis (VAT) wird definiert als Fieber (>38 Grad Celsius), das nicht auf eine andere infektiöse Komplikation zurückzuführen ist, und eine positive tracheobronchiale Aspiratkultur (mit ≥ 1.000.000 KBE/μl), die ein neues Bakterium hervorbringt (bei der Intubation nicht vorhanden), und nein radiologische Anzeichen einer neuen Lungenentzündung.

Unter Bakteriämie (oder Fungämie) versteht man die Isolierung eines Krankheitserregers aus mindestens einem Blutkultursatz (bei Koagulase-negativen Staphylococcus-Arten oder Corynebacterium-Arten sind zwei positive Blutkultursätze erforderlich). Ein septischer Schock wird als Bakteriämie/Fungämie plus Kreislaufversagen mit mindestens 30 %igem Anstieg des Noradrenalin-Infusionsbedarfs nach dem dritten Tag nach dem Stillstand definiert.

Eine Harnwegsinfektion wird als Fieber oder Unterkühlung und das Vorhandensein mindestens eines Krankheitserregers in einer Urinprobenkultur in einer Konzentration von ≥ 100.000 KBE/μL definiert.

Schock nach Wiederbelebung, Organ-/Systemversagen, akutes Atemnotsyndrom, Hyperglykämie und Überleben bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus mit gutem funktionellem Ergebnis werden wie in den beiden eingeschlossenen VSE-Studien definiert. Die Tage ohne Organversagen und die Tage ohne Beatmungsgerät werden wie in den beiden eingeschlossenen VSE-Studien bestimmt.

Statistischer Analyseplan Alle Analysen werden mit dem Statistical Package for Social Sciences Version 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA) durchgeführt. Da es sich nicht um eine randomisierte Studie handelt, werden die Ausgangsmerkmale der Patienten zwischen den Gruppen „Steroide“ und „keine Steroide“ verglichen. Die Verteilungsnormalität wird durch den Kolmogorov-Smirnov-Test getestet. Dichotomische und kategoriale Variablen werden durch einen zweiseitigen Chi-Quadrat-Test oder den exakten Fisher-Test verglichen. Kontinuierliche Variablen werden durch einen zweiseitigen, unabhängigen Stichproben-t-Test oder einen exakten Mann-Whitney-U-Test verglichen.

Wir werden eine kumulative Inzidenz-Wettbewerbsrisikoanalyse (CICR) durchführen, um ursachenspezifische Hazard-Ratios (CSHRs) und ihre 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) für den Tod aufgrund einer postreanimativen Infektion, d. h. tödlichen septischen Schock, Tod aufgrund einer nichtinfektiösen Infektion, zu bestimmen Ursache und schlechtes Ergebnis im Krankenhaus (wie im Unterabschnitt „Ergebnismessungen“ definiert).

Vorab festgelegte Risikofaktoren für physischen Tod oder schlechte Ergebnisse im Krankenhaus werden in Gruppen eingeteilt (Intervention vs. Kontrolle); Ursache des Herzstillstands (kardisch vs. nicht kardial); Herzstillstandsbereich (überwacht vs. nicht überwacht), anfänglicher Herzstillstandsrhythmus (defibrillierbar vs. nicht defibrillierbar); Zeit des Herzstillstands (d. h. Wochentag vs. Feiertag und Nacht vs. morgens bis spätabends), Bikarbonat-Dosis im Zusammenhang mit fortgeschrittenen Lebenserhaltungsmaßnahmen (ALS); Zeit vom Anruf des Wiederbelebungsteams bis zum Beginn der ALS plus ALS-Dauer; und therapeutische Hypothermie (ja vs. nein).

Zusätzliche Analysen umfassen die Hinzufügung des mittleren arteriellen Drucks zu Beginn der Wiederbelebung als Kovariate zu den multivariablen CICR-Cox-Modellen