En farmakokinetisk studie av paliperidon ER

A. Bakgrund Schizofreni är en heterogen sjukdom vars patofysiologi ännu inte är klarlagd. Behandlingen av schizofreni förblir suboptimal. Ta risperidon till exempel, svarsfrekvensen för en patient är omkring endast 60% till 80%. Andra generationens eller atypiska antipsykotika används i stor utsträckning. Förutom dopamin D2-receptorn riktar de sig också mot 5-HT2-receptorer och receptorer från andra neurotransmissionssystem. Men dessa andra generationens antipsykotika leder fortfarande till andra vanliga biverkningar. Därför är det en nödvändig uppgift att hitta prediktorer för klinisk effekt och biverkningsprofil. Hittills har flera genetiska och icke-genetiska faktorer föreslagits relaterade till antipsykotikas effektivitet och biverkningar. Anmärkningsvärt är att farmakokinetiken, som indikeras av den tidsmässiga förändringen av antipsykotiska blodnivåer, vanligtvis förbises. Det kan vara en bidragande orsak till att resultat från farmakogenetiska studier vanligtvis var svåra att replikera.

Paliperidon (9-hydroxi-risperidon) är en aktiv metabolit av andra generationens antipsykotika risperidon. Farmakogenetiska studier har funnit att polymorfismer av vissa gener är relaterade till blodrisperidonkoncentration, biverkningar och behandlingssvar. Jämfört med risperidon har paliperidon färre metaboliska biverkningar, sannolikt snabbare uppkomst av effekt och bättre tolerans för patienter med leverinsufficiens. Vidare är paliperidon mer känsligt för P-glykoprotein. Det finns bara ett fåtal farmakogenetiska studier på paliperidon och P-glykoprotein. Därför är ett syfte med denna föreslagna studie att undersöka de farmakogenetiska effekterna på paliperidon förlängd frisättning (paliperidon ER) för akut behandling av schizofreni och schizoaffektiv sjukdom. De elektrofysiologiska abnormiteterna mätt med händelserelaterade potentialer (ERP) är karakteristiska egenskaper hos flera neuropsykologiska störningar. För schizofreni har brister i mismatch negativitet, P50 och auditiv steady state-respons ofta rapporterats. Därför, förutom kliniska förbättringar, är utredarna också intresserade av om paliperidonbehandling kan förändra bristerna i missmatchningsnegativitet, P50 och ASSR.

B. Studiemål

1. Att studera sambandet mellan kandidatgener, som är relaterade till farmakodynamik och farmakokinetik för risperidon, med paliperidons farmakokinetik och kliniska svar
2. För att utvärdera effekten av farmakodynamiken på effektiviteten (inklusive ERP-förändring och kognitiv funktion) och biverkningar av paliperidon ER för akut behandling av schizofreni
3. För att utvärdera om paliperidons farmakodynamik är relaterad till metaboliska, hormonella och benomsättningsprofiler
4. För att utvärdera om paliperidon ER-behandling kommer att påverka epigenetiska markörer
5. För att utvärdera om paliperidon ER-behandling kommer att påverka händelserelaterade potentialer och prestanda i neurokognitiva tester

C. Studiedesign Det är en 6-veckors, prospektiv, öppen, okontrollerad och icke-randomiserad studie av paliperidon ER för patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom i en akut episod. Totalt kommer 40 ämnen att rekryteras.

D. Protokollöversikt:

Under åtminstone de första tre veckorna bör deltagarna få slutenvård på akutpsykiatriavdelningen (03W2) på National Taiwan University Hospital. Läkemedelsefterlevnad, behandlingseffektivitet och biverkningar kommer att övervakas och utvärderas av psykiatriker som är huvudutredare eller underutredare av denna studie.

1. Dosering av titrering av paliperidon ER:

   Fast dos (9 mg/dag) av paliperidon ER kommer att ges under de första två veckorna av försöket (från dag 1 till dag 14). Sedan den tredje veckan (dag 15) kan dosen justeras i intervallet 6 till 12 mg per dag.

2. Medicineringsreglering:

   1. Andra antipsykotika än paliperidon ER är inte tillåtna.
   2. För bensodiazepiner och lugnande medel/sömnmedel: endast lorazepam upp till 4 mg per dag tillåts för att hantera medicinabstinens, biverkningar eller symtom.
   3. Antikolinerga medel: för hantering av extrapyramidala symtom är endast biperiden upp till 6 mg/dag eller trihexyfenidyl upp till 15 mg/dag tillåtet.

3. Mått 3-1. Klinisk utvärdering dag 0, dag 4, dag 7, dag 14, dag 28 och dag 42:

   1. Effektutvärdering: positiv och negativ syndromskala (PANSS), personlig och social prestationsskala (PSP), klinisk global intrycksgrad (CGI-S)
   2. Biverkningsutvärdering: Drug-Induced Extrapyramidal Symptom Scale (DIEPSS) och Utvalg för Kliniske Undersögelser (UKU) Side Effect Rating Scale; alla nystartade ogynnsamma tillstånd eller försämring av de ursprungliga tillstånden kommer att registreras som biverkningar och hanteras omedelbart.
   3. Kroppsvikt. 3-2. Blodprov på dag 0 (40 ml), dag 14 (15 ml) och dag 42 (40 ml):
   1. Blodpaliperidonkoncentration och farmakodynamik för risperidon och paliperidon på dag 0, dag 14 och dag 42.
   2. Blodbiokemistudie (AC-socker, urinsyra, kolesterol, triglycerid, HDL-kolesterol, leptin, adiponektin, prolaktin) på dag 0, dag 14 och dag 42.
   3. Benomsättningsmarkörer (alkaliskt fosfatas i serum, kalcium, fosfatbenspecifikt alkaliskt fosfatas, intakt osteokalcin) och hormonella markörer (östradiol, progesteron, LH, FSH och testosteron) på dag 0 och dag 42.
   4. DNA-prov för genetiska markörer på dag 0: 1236C/T av ABCB1-genen, Ser9Gly av DRD3-genen, Ser311Cys av DRD2-genen, 267T/C av 5HTR6-genen, 102T/C av 5HTR2A-genen, 995G/A av 5HTR2C-genen, dinukleotidupprepning (GT)n av BDNF-genen, val108/158Met från COMT-genen och polymorfismer av RGS4-genen.
   5. Epigenetiska markörer på dag 0 och dag 42. 3-3. Urinundersökning för benomsättningsmarkörer dag 0 och dag 42: urinära deoxipyridinolin tvärbindningar och urin C-terminalt telopeptidfragment av typ I kollagen 3-4. Elektrokardiogram dag 0 och dag 42. 3-5. Händelserelaterade potentiella experiment på dag 0 och dag 42: Deltagarna kommer att få experiment med mismatch negativitet, P50 och auditivt steady state-svar 3-6. Neurokognitiva test på dag 0 och dag 42: Deltagarna kommer att få ett kontinuerligt prestationstest (CPT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Trail-A-test, Trail-B-test, verbalt flyttest och utvalda deltest från Wechsler Adult Intelligence Test- III (Sifferspann och aritmetik).

D. Förhållanden när en försöksperson hoppar av prövningen

1. Närhelst en försöksperson återkallar det informerade samtycket.
2. Närhelst en allvarlig biverkning som uppstår vid behandling inträffar.
3. Närhelst behandlande psykiatriker eller huvudutredaren bedömer att ett tidigt avhopp är nödvändigt för en patient, med hänsyn till riskerna och fördelarna kliniskt.
4. Närhelst en försöksperson bryter mot prövningsprotokollet i betydande grad, enligt bedömningen av behandlande psykiatriker eller huvudutredaren.

E. Förhållanden när prövningen kommer att avbrytas Eftersom paliperidon ER har godkänts för behandling av schizofreni av Food and Drug Administration och den dagliga dosen ligger inom det rekommenderade intervallet, kommer denna prövning att avslutas eller avbrytas i följande situationer: (a ) förelägga den forskningsetiska kommittén att avsluta eller avbryta den kliniska prövningen; (b) beordra från den centrala behöriga hälsomyndigheten att avsluta eller avbryta den kliniska prövningen; (c) när paliperidon ER blir otillgängligt på National Taiwan University Hospital.

F. Försöksmediciner Paliperidon tabletter med förlängd frisättning (Invega): 9 mg/tab, 3 mg/tab

G. Datainsamling och statistisk analys

Eftersom den aktuella studien är en öppen och enarmad studie, syftar den inte till att bevisa effektiviteten av paliperidon för behandling av schizofreni. Istället syftar det till att utvärdera om farmakodynamiska faktorer är relaterade till det kliniska svaret av paliperidonbehandling. Variablerna för kliniskt svar definieras som:

1. Primär effektvariabel: svarsfrekvens (förhållandet mellan försökspersoner som svarar på paliperidonbehandling).

   Svar på paliperidonbehandling beräknas som [(PANSSevaluation - PANSSbaseline)/ (PANSSbaseline -30)]*100 %

2. Sekundära effektvariabler: PSP, CGI-S, ERP och neurokognitiva tester
3. Biverkningsvariabler: DIEPSS, UKU biverkningsskalor, kroppsvikt, blodkemimarkörer, metaboliska markörer, hormonella markörer och benomsättningsmarkörer

Svarsfrekvens och andra effektvariabler analyserades med den senaste observationen som överfördes och principerna för intention-to-treat. Svarsfrekvensen kommer att beräknas på dag 4, 7, 14, 28 och 42, och effekten av farmakodynamiken och genetiska effekter kommer att analyseras i enlighet med detta. Demografiska data, blodpaliperidonkoncentration och ovannämnda variabler kommer att jämföras mellan svarsgrupp och icke-svarare grupp vid senaste besök (Pearson χ2 test eller Fisher exakt test kommer att användas för att jämföra kategoriska variabler; oberoende t test kommer att användas för kontinuerliga variabler ). De sekundära effekt- och biverkningsvariablerna dag 0 (före behandling) och dag 42 (efter behandling) kommer att jämföras med parat t-test. Förhållandet mellan förändringen av de ovannämnda variablerna och paliperidonkoncentrationen i blodet kommer att undersökas med Pearsons korrelationskoefficienttest eller Spearmans korrelationskoefficienttest. Multipel linjär regressionsanalys kommer att tillämpas för justeringar av kovariater.

Genotypningskvaliteten kommer att kontrolleras av Hardy-Weinbergs jämviktstester. Sambandet mellan de genetiska markörernas alleliska effekter med kliniskt svar och andra utfallsvariabler kommer att analyseras med PLINK version 1.07 19. Övriga statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av SAS®9.4 Programvara (SAS Institute Inc., USA). Ett p-värde på mindre än 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.