Um estudo farmacocinético da Paliperidona ER

A. Antecedentes A esquizofrenia é um distúrbio heterogêneo cuja fisiopatologia ainda não é claramente compreendida. O tratamento da esquizofrenia permanece abaixo do ideal. Veja a risperidona, por exemplo, a taxa de resposta de um paciente é de apenas 60% a 80%. Os antipsicóticos de segunda geração ou atípicos são amplamente utilizados. Além do receptor de dopamina D2, eles também têm como alvo os receptores 5-HT2 e os receptores de outros sistemas de neurotransmissão. No entanto, esses antipsicóticos de segunda geração ainda resultam em outros efeitos colaterais comuns. Portanto, encontrar preditores de eficácia clínica e perfil de efeitos colaterais é uma tarefa necessária. Até o momento, vários fatores genéticos e não genéticos têm sido sugeridos relacionados à eficácia e aos efeitos colaterais dos antipsicóticos. Digno de nota, a farmacocinética indicada pela alteração temporal dos níveis sanguíneos de antipsicóticos geralmente é negligenciada. Pode ser um fator contribuinte porque os resultados dos estudos farmacogenéticos eram geralmente difíceis de serem replicados.

A paliperidona (9-hidroxi-risperidona) é um metabólito ativo dos antipsicóticos de segunda geração risperidona. Estudos farmacogenéticos encontraram polimorfismos de alguns genes relacionados à concentração sanguínea de risperidona, efeitos colaterais e resposta ao tratamento. Em comparação com a risperidona, a paliperidona tem menos efeitos colaterais metabólicos, provável ocorrência mais rápida de eficácia e melhor tolerância para indivíduos com insuficiência hepática. Além disso, a paliperidona é mais sensível à glicoproteína-P. Existem poucos estudos farmacogenéticos sobre paliperidona e glicoproteína-P. Portanto, um dos objetivos deste estudo proposto é examinar os efeitos farmacogenéticos da liberação prolongada de paliperidona (paliperidona ER) para o tratamento agudo da esquizofrenia e do transtorno esquizoafetivo. As anormalidades eletrofisiológicas medidas por potenciais relacionados a eventos (ERP) são características de vários distúrbios neuropsicológicos. Para esquizofrenia, déficits na negatividade de incompatibilidade, P50 e resposta de estado estável auditivo têm sido frequentemente relatados. Portanto, além das melhorias clínicas, os investigadores também estão interessados ​​em saber se o tratamento com paliperidona pode alterar os déficits na negatividade do mismatch, P50 e ASSR.

B. Objetivos do estudo

1. Estudar a associação de genes candidatos, relacionados à farmacodinâmica e farmacocinética da risperidona, com a farmacocinética e resposta clínica da paliperidona
2. Avaliar o impacto da farmacodinâmica na eficácia (incluindo alteração do ERP e função cognitiva) e efeitos colaterais da paliperidona ER para o tratamento agudo da esquizofrenia
3. Avaliar se a farmacodinâmica da paliperidona está relacionada com os perfis metabólico, hormonal e de remodelação óssea
4. Avaliar se o tratamento com paliperidona ER influenciará marcadores epigenéticos
5. Avaliar se o tratamento com paliperidona ER influenciará os potenciais relacionados a eventos e o desempenho em testes neurocognitivos

C. Desenho do estudo É um estudo prospectivo, aberto, não controlado e não randomizado de 6 semanas de paliperidona ER para pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo em um episódio agudo. Um total de 40 indivíduos serão recrutados.

D. Visão geral do protocolo:

Durante pelo menos as primeiras três semanas, os participantes devem receber tratamento hospitalar na enfermaria de psiquiatria aguda (03W2) no National Taiwan University Hospital. A adesão à medicação, a eficácia do tratamento e os efeitos colaterais serão monitorados e avaliados pelos psiquiatras que são os principais investigadores ou sub-investigadores deste estudo.

1. Dosagem de titulação de paliperidona ER:

   A dose fixa (9 mg/dia) de paliperidona ER será administrada nas primeiras duas semanas de teste (do dia 1 ao dia 14). A partir da terceira semana (dia 15), a dosagem pode ser ajustada na faixa de 6 a 12 mg por dia.

2. Regulação de medicamentos:

   1. Antipsicóticos que não sejam paliperidona ER não são permitidos.
   2. Para benzodiazepínicos e sedativos/hipnóticos: apenas lorazepam até 4 mg por dia é permitido para controlar a abstinência de medicamentos, efeitos colaterais ou sintomas.
   3. Agentes anticolinérgicos: para o controle dos sintomas extrapiramidais, apenas biperideno até 6 mg/dia ou triexifenidil até 15 mg/dia é permitido.

3. Medições 3-1. Avaliação clínica no dia 0, dia 4, dia 7, dia 14, dia 28 e dia 42:

   1. Avaliação de eficácia: Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS), Escala de Desempenho Pessoal e Social (PSP), Impressão Clínica Global-Gravidade (CGI-S)
   2. Avaliação de efeitos colaterais: Escala de Sintomas Extrapiramidais Induzidos por Drogas (DIEPSS) e Escala de Avaliação de Efeitos Colaterais Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU); quaisquer condições adversas de início recente ou piora das condições originais serão registradas como efeitos colaterais e tratadas imediatamente.
   3. Peso corporal. 3-2. Amostragem de sangue no dia 0 (40 ml), dia 14 (15 ml) e dia 42 (40 ml):
   1. Concentração sanguínea de paliperidona e farmacodinâmica da risperidona e paliperidona no dia 0, dia 14 e dia 42.
   2. Estudo bioquímico do sangue (açúcar AC, ácido úrico, colesterol, triglicerídeos, HDL-colesterol, leptina, adiponectina, prolactina) no dia 0, dia 14 e dia 42.
   3. Marcadores de renovação óssea (fosfatase alcalina sérica, cálcio, fosfato fosfatase alcalina específica do osso, osteocalcina intacta) e marcadores hormonais (estradiol, progesterona, LH, FSH e testosterona) no dia 0 e no dia 42.
   4. Amostra de DNA para marcadores genéticos no dia 0: 1236C/T do gene ABCB1, Ser9Gly do gene DRD3, Ser311Cys do gene DRD2, 267T/C do gene 5HTR6, 102T/C do gene 5HTR2A, 995G/A do gene gene 5HTR2C, repetição de dinucleotídeos (GT)n do gene BDNF, val108/158Met do gene COMT e polimorfismos do gene RGS4.
   5. Marcadores epigenéticos no dia 0 e no dia 42. 3-3. Exame urinário para marcadores de renovação óssea no dia 0 e no dia 42: cross-links de deoxipiridinolina na urina e fragmento de telopeptídeo C-terminal urinário de colágeno tipo I 3-4. Eletrocardiograma no dia 0 e no dia 42. 3-5. Experimentos potenciais relacionados a eventos no dia 0 e no dia 42: os participantes receberão experimentos de negatividade de incompatibilidade, P50 e resposta de estado estacionário auditivo 3-6. Testes neurocognitivos no dia 0 e no dia 42: Os participantes receberão o Continuous Performance Test (CPT), o Wisconsin Card Sorting Test (WCST), o teste Trail-A, o teste Trail-B, o teste de fluência verbal e subtestes selecionados do Wechsler Adult Intelligence Test- III (Digit Span e Aritmética).

D. Condições quando um sujeito desiste do ensaio

1. Sempre que um sujeito retirar o consentimento informado.
2. Sempre que ocorrer um evento adverso grave emergente do tratamento.
3. Sempre que os psiquiatras assistentes ou o investigador principal julgarem necessário o abandono precoce de um paciente, considerando os riscos e benefícios clinicamente.
4. Sempre que um sujeito violar o protocolo do estudo em grau significativo, conforme julgado pelos psiquiatras responsáveis ​​pelo tratamento ou pelo investigador principal.

E. Condições em que o estudo será interrompido Uma vez que a paliperidona ER foi aprovada para o tratamento da esquizofrenia pela Food and Drug Administration e a dose diária está dentro do intervalo recomendado, este estudo será encerrado ou suspenso nas seguintes situações: (uma ) ordem do Comitê de Ética em Pesquisa para encerrar ou suspender o ensaio clínico; (b) ordem da Autoridade Sanitária Central Competente para encerrar ou suspender o ensaio clínico; (c) quando a paliperidona ER se tornar indisponível no National Taiwan University Hospital.

F. Medicamentos experimentais Comprimidos de liberação prolongada de paliperidona (Invega): 9 mg/comprimido, 3 mg/comprimido

G. Coleta de dados e análise estatística

Uma vez que o presente estudo é um estudo aberto e de braço único, não se destina a provar a eficácia da paliperidona no tratamento da esquizofrenia. Em vez disso, pretende-se avaliar se os fatores farmacodinâmicos estão relacionados com a resposta clínica do tratamento com paliperidona. As variáveis ​​de resposta clínica são definidas como:

1. Variável de eficácia primária: taxa de resposta (a proporção de indivíduos que respondem ao tratamento com paliperidona).

   A resposta ao tratamento com paliperidona é calculada como [(PANSSevaluation - PANSSbaseline)/ (PANSSbaseline -30)]*100%

2. Variáveis ​​secundárias de eficácia: PSP, CGI-S, ERPs e testes neurocognitivos
3. Variáveis ​​de efeitos colaterais: DIEPSS, escalas de efeitos colaterais UKU, peso corporal, marcadores de química do sangue, marcadores metabólicos, marcadores hormonais e marcadores de remodelação óssea

A taxa de resposta e outras variáveis ​​de eficácia foram analisadas com a última observação realizada e os princípios de intenção de tratar. A taxa de resposta será calculada nos dias 4, 7, 14, 28 e 42, e o impacto da farmacodinâmica e dos efeitos genéticos serão analisados ​​de acordo. Dados demográficos, concentração de paliperidona no sangue e as variáveis ​​acima mencionadas serão comparados entre o grupo respondedor e o grupo não respondedor na última visita (teste χ2 de Pearson ou teste exato de Fisher será usado para comparar variáveis ​​categóricas; teste t independente será usado para variáveis ​​contínuas ). As variáveis ​​de eficácia secundária e efeitos colaterais no dia 0 (antes do tratamento) e no dia 42 (após o tratamento) serão comparadas com o teste t pareado. A relação da alteração das variáveis ​​supracitadas com a concentração sanguínea de paliperidona será examinada pelo teste do coeficiente de correlação de Pearson ou pelo teste do coeficiente de correlação de Spearman. Análise de regressão linear múltipla será aplicada para ajustes de covariáveis.

A qualidade da genotipagem será verificada por testes de equilíbrio de Hardy-Weinberg. A associação dos efeitos alélicos dos marcadores genéticos com a resposta clínica e outras variáveis ​​de desfecho será analisada por meio do PLINK versão 1.07 19. Outras análises estatísticas serão realizadas usando SAS®9.4 Software (SAS Institute Inc., EUA). Um valor de p inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.