帕潘立酮缓释药的药代动力学研究
帕潘立酮缓释剂的疗效、药代动力学及不良反应研究
背景 帕潘立酮是利培酮的活性代谢物，两者都是治疗精神分裂症和相关精神障碍的抗精神病药。 药物遗传学研究表明，抗精神病药物的疗效和副作用与特定基因的多态性有关，但帕利哌酮的相关研究还很少。 本研究旨在评估与利培酮相关的药物遗传学标记和与精神分裂症相关的遗传标记是否对帕潘立酮治疗的临床有效性产生影响。 该研究还使用事件相关电位 (ERP) 的变化作为临床疗效的指标。
方法本研究为一项前瞻性、开放标签、非随机、非对照临床试验，研究6周帕利哌酮ER治疗精神分裂症或分裂情感障碍患者的疗效和副作用。 治疗的前三周必须住院治疗。 在前两周，参与者将每天服用 9 毫克帕潘立酮缓释剂。 然后帕潘立酮的剂量可以调整到每天6-12毫克的范围内。 疗效指标包括症状严重程度、整体功能和 ERP。 副作用指标包括常见副作用评估、锥体外系症状、代谢特征、激素变化和骨代谢指标。 参与者还将接受血液药物浓度、遗传多态性和表观遗传标记的检查。
研究概览
详细说明
A. 背景精神分裂症是一种异质性疾病，其病理生理学尚不清楚。 精神分裂症的治疗仍然不理想。 以利培酮为例，患者的反应率只有60%到80%左右。 第二代或非典型抗精神病药应用广泛。 除了多巴胺 D2 受体外，它们还靶向 5-HT2 受体和其他神经传递系统的受体。 然而，这些第二代抗精神病药物仍然会导致其他常见的副作用。 因此，寻找临床疗效和副作用的预测因子是一项必要的任务。 迄今为止，已经提出了几种与抗精神病药的功效和副作用相关的遗传和非遗传因素。 值得注意的是，抗精神病药血液浓度随时间变化所指示的药代动力学通常被忽视。 这可能是药物遗传学研究的结果通常难以复制的一个促成因素。
Paliperidone (9-hydroxy-risperidone) 是第二代抗精神病药物利培酮的活性代谢产物。 药物遗传学研究发现，某些基因的多态性与利培酮血药浓度、副作用和治疗反应有关。 与利培酮相比，帕潘立酮具有较少的代谢副作用，可能更快地出现疗效，并且对肝功能不全患者的耐受性更好。 此外，帕潘立酮对 P-糖蛋白更敏感。 关于帕潘立酮和 P-糖蛋白的药物遗传学研究很少。 因此，这项拟议研究的目的之一是检查帕潘立酮缓释剂（帕潘立酮 ER）用于精神分裂症和分裂情感障碍急性治疗的药物遗传学效应。 通过事件相关电位 (ERP) 测量的电生理异常是几种神经心理障碍的特征。 对于精神分裂症，经常报告错配消极性、P50 和听觉稳态反应的缺陷。 因此，除了临床改善外，研究人员还对帕潘立酮治疗是否可以改变错配阴性、P50 和 ASSR 的缺陷感兴趣。
二、学习目的
- 研究与利培酮药效学和药代动力学相关的候选基因与帕潘立酮药代动力学和临床反应的关联
- 评价药效学对帕潘立酮缓释剂急性期治疗精神分裂症疗效（包括ERP变化和认知功能）及副作用的影响
- 评估帕利哌酮的药效学是否与代谢、激素和骨转换曲线相关
- 评估帕潘立酮 ER 治疗是否会影响表观遗传标记
- 评估帕潘立酮 ER 治疗是否会影响神经认知测试中的事件相关电位和表现
C. 研究设计 这是一项为期 6 周、前瞻性、开放标签、非对照和非随机试验，用于急性发作的精神分裂症或分裂情感障碍患者。 总共将招募40名受试者。
D. 协议概述：
至少在前三周，参与者应在台大医院的急性精神病病房 (03W2) 接受住院治疗。 药物依从性、治疗效果和副作用将由作为本研究的主要研究者或副研究者的精神科医生监测和评估。
帕潘立酮ER滴定剂量：
将在试验的前两周（从第 1 天到第 14 天）给予固定剂量（9 毫克/天）的帕潘立酮缓释剂。 从第三周（第15天）起，剂量可在每天6～12mg范围内调整。
用药规定：
- 不允许使用帕潘立酮 ER 以外的抗精神病药物。
- 对于苯二氮卓类药物和镇静剂/催眠药：仅允许每天最多 4 毫克的劳拉西泮来控制药物戒断、副作用或症状。
- 抗胆碱能药物：为了治疗锥体外系症状，仅允许使用高达 6 mg/天的比哌立登或高达 15 mg/天的苯海索。
测量 3-1。 第 0 天、第 4 天、第 7 天、第 14 天、第 28 天和第 42 天的临床评估：
- 疗效评估：阳性和阴性综合症量表（PANSS）、个人和社会表现量表（PSP）、临床整体印象-严重程度（CGI-S）
- 副作用评价：药物诱发的锥体外系症状量表（DIEPSS）和Udvalg for Kliniske Undersogelser（UKU）副作用评定量表；任何新出现的不利条件或原始条件的恶化都将被记录为副作用并得到及时处理。
- 体重。 3-2。 第 0 天（40 毫升）、第 14 天（15 毫升）和第 42 天（40 毫升）的血液采样：
- 利培酮和帕潘立酮在第 0 天、第 14 天和第 42 天的血帕潘立酮浓度和药效学。
- 第 0 天、第 14 天和第 42 天的血液生化研究（AC 糖、尿酸、胆固醇、甘油三酯、HDL-胆固醇、瘦素、脂联素、催乳素）。
- 第 0 天和第 42 天的骨转换标志物（血清碱性磷酸酶、钙、磷酸盐骨特异性碱性磷酸酶、完整骨钙素）和激素标志物（雌二醇、黄体酮、LH、FSH 和睾酮）。
- 第0天遗传标记的DNA样本：ABCB1基因1236C/T，DRD3基因Ser9Gly，DRD2基因Ser311Cys，5HTR6基因267T/C，5HTR2A基因102T/C，5HTR2A基因995G/A 5HTR2C基因、BDNF基因的二核苷酸重复(GT)n、COMT基因的val108/158Met、RGS4基因的多态性。
- 第 0 天和第 42 天的表观遗传标记。 3-3。 第 0 天和第 42 天骨转换标志物的尿液检查：尿液脱氧吡啶啉交联和尿液 I 型胶原 3-4 的 C 末端端肽片段。 第 0 天和第 42 天的心电图。 3-5。 第 0 天和第 42 天的事件相关电位实验：参与者将接受失配负性、P50 和听觉稳态响应 3-6 的实验。 第 0 天和第 42 天的神经认知测试：参与者将接受连续性能测试 (CPT)、威斯康星卡片分类测试 (WCST)、Trail-A 测试、Trail-B 测试、语言流畅性测试以及韦氏成人智力测试的选定子测试- III（数字跨度和算术）。
D. 受试者退出试验的情况
- 每当受试者撤回知情同意时。
- 每当发生严重的治疗紧急不良事件时。
- 每当治疗精神病医生或主要研究者判断受试者有必要提前退出时，在临床上考虑风险和收益。
- 每当受试者严重违反试验方案时，由治疗精神病医生或主要研究者判断。
E. 终止试验的条件由于帕潘立酮ER已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗精神分裂症，且每日剂量在推荐范围内，下列情况将终止或暂停本试验：（a ) 研究伦理委员会命令终止或暂停临床试验； (b) 中央卫生主管部门命令终止或暂停临床试验； (c) 台大医院帕潘立酮急诊室不可用时。
F. 试用药物帕潘立酮缓释片（Invega）：9 毫克/片，3 毫克/片
G. 数据收集和统计分析
由于目前的研究是一项开放标签的单组试验，其目的不在于证明帕潘立酮治疗精神分裂症的疗效。 相反，它旨在评估药效学因素是否与帕潘立酮治疗的临床反应相关。 临床反应的变量定义为：
主要疗效变量：反应率（对帕潘立酮治疗有反应的受试者比例）。
对帕潘立酮治疗的反应计算为 [(PANSSevaluation - PANSSbaseline)/ (PANSSbaseline -30)]*100%
- 次要功效变量：PSP、CGI-S、ERP 和神经认知测试
- 副作用变量：DIEPSS、UKU 副作用量表、体重、血液化学标记物、代谢标记物、激素标记物和骨转换标记物
根据结转末次观察结果和意向性治疗原则，分析了反应率和其他疗效变量。 在第4、7、14、28和42天计算反应率，并据此分析药效学和遗传效应的影响。 将在末次就诊时比较反应组和非反应组的人口统计学数据、血液帕潘立酮浓度和上述变量（Pearson χ2 检验或 Fisher 精确检验将用于比较分类变量；独立 t 检验将用于连续变量). 第 0 天（治疗前）和第 42 天（治疗后）的次要疗效和副作用变量将与配对 t 检验进行比较。 上述变量的变化与血液帕潘立酮浓度的关系将通过 Pearson 相关系数检验或 Spearman 相关系数检验来检验。 将应用多元线性回归分析来调整协变量。
基因分型质量将通过 Hardy-Weinberg 平衡测试进行检查。 将使用 PLINK 1.07 19 版分析遗传标记的等位基因效应与临床反应和其他结果变量的关联。 其他统计分析将使用SAS®9.4进行 软件（SAS Institute Inc.，美国）。 小于 0.05 的 p 值被认为具有统计学意义。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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-
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Taipei、台湾
- 招聘中
- National Taiwan University Hospital
-
接触：
- Yi-Ting Lin, MD
- 电话号码：67990 +886-2-23123456
- 邮箱：p98421013@ntu.edu.tw
-
首席研究员：
- Yi-Ting Lin, MD
-
副研究员：
- Chin-Min Liu, MD, PhD
-
副研究员：
- Ming H Hsieh, MD, PhD
-
副研究员：
- Tzung-Jeng Hwang, MD, PhD
-
副研究员：
- Chen-Chung Liu, MD, PhD
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首席研究员：
- Yi-Ling Chien, MD, PhD
-
-
Test2
-
Taipei、Test2、台湾、test3
- 尚未招聘
- Department of Psychiatry, National Taiwan University Hospital
-
接触：
- Yi-Ting Lin
- 电话号码：+886-972-653-797
- 邮箱：p98421013@ntu.edu.tw
-
副研究员：
- Ming H. Hsieh
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副研究员：
- Yi-Lin Chien
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副研究员：
- Chih-Min Liu
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副研究员：
- Tzung-Jeng Hwang
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副研究员：
- Chen-Chung Liu
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 20-65岁
- 用 DSM-IV 诊断精神分裂症或分裂情感障碍
- 在急性精神病房住院
- 根据阳性和阴性综合症量表 (PANSS) 得分至少为 60
- 在过去 6 个月内未接受过长效可注射抗精神病药
- 在实验室研究中没有重大身体疾病或显着异常
排除标准：
- 在过去 6 个月内滥用过非法药物
- 患有可能影响帕潘立酮 ER 的吸收、代谢或排泄的躯体疾病
- 有很大的自杀或暴力风险
- 怀孕或哺乳期，或极有可能怀孕
- 伴有其他显着的中枢神经系统异常
- 患有其他重大的不稳定或无法治愈的身体疾病
- 在过去 3 个月内曾服用过氯氮平
- 在资格评估前 30 天内曾服用过帕潘立酮缓释剂
- 帕潘立酮缓释片或利培酮过敏史
- 无能力签署知情同意书
- 听力障碍
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：帕潘立酮缓释片
六周帕潘立酮 ER
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将在试验的前两周（从第 1 天到第 14 天）给予固定剂量（9 毫克/天）的帕潘立酮缓释剂。
从第三周（第15天）起，剂量可在每天6～12mg范围内调整。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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反应率的药效学因素
大体时间：第42天
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血中帕潘立酮浓度是否与第42天的临床缓解率有关。 临床反应定义为 PANSS 总分提高 50% 或更多： [（评估时的 PANSS - 基线时的 PANSS）/（基线时的 PANSS - 30）]*100% ≥ 50% |
第42天
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反应率的药物遗传学因素：ABCB1
大体时间：第42天
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ABCB1基因的1236C/T是否与第42天的临床缓解率相关。
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第42天
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反应率的药物遗传学因素：DRD3
大体时间：第42天
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DRD3基因的Ser9Gly是否与第42天的临床缓解率相关。
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第42天
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反应率的药物遗传学因素：DRD2
大体时间：第42天
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DRD2基因的Ser311Cys是否与第42天的临床缓解率相关。
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第42天
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反应率的药物遗传学因素：5HTR6
大体时间：第42天
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5HTR6基因的267T/C是否与第42天的临床缓解率相关。
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第42天
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反应率的药物遗传学因素：5HTR2A
大体时间：第42天
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5HTR2A基因的102T/C是否与第42天的临床缓解率相关。
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第42天
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反应率的药物遗传学因素：5HTR2C
大体时间：第42天
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5HTR2C基因的995G/A是否与第42天的临床反应率相关。
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第42天
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反应率的药物遗传学因素：BDNF
大体时间：第42天
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BDNF 基因的二核苷酸重复 (GT)n 是否与第 42 天的临床反应率相关。
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第42天
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反应率的药物遗传学因素：COMT
大体时间：第42天
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COMT基因val108/158Met是否与第42天的临床缓解率相关。
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第42天
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反应率的药物遗传学因素：RGS4
大体时间：第42天
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RGS4基因多态性是否与第42天的临床缓解率相关。
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第42天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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个人和社会功能的变化
大体时间：第 4 天、第 7 天、第 14 天、第 28 天和第 42 天
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通过个人和社会绩效量表 (PSP) 衡量
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第 4 天、第 7 天、第 14 天、第 28 天和第 42 天
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患者总体印象的变化
大体时间：第 4 天、第 7 天、第 14 天、第 28 天和第 42 天
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通过临床整体印象-严重程度 (CGI-S) 测量 2. 副作用变量：DIEPSS、UKU 副作用量表、体重、血液化学标记物、代谢标记物、激素标记物和骨转换标记物
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第 4 天、第 7 天、第 14 天、第 28 天和第 42 天
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错配负性的变化
大体时间：第42天
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失配负性是一种与事件相关的电位测量
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第42天
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P50 的变化
大体时间：第42天
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P50 是事件相关电位测量
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第42天
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听觉稳态反应的变化
大体时间：第42天
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听觉稳态反应是一种与事件相关的电位测量
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第42天
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通过连续性能测试 (CPT) 衡量的注意力变化
大体时间：第42天
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CPT是一种神经认知测试
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第42天
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通过威斯康星卡片分类测试 (WCST) 衡量的执行功能变化
大体时间：第42天
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WCST 是一种神经认知测试
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第42天
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Trail-A 测试中的性能变化
大体时间：第42天
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Trail-A 测试是一种神经认知测试
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第42天
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Trail-B 测试中的性能变化
大体时间：第42天
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Trail-B 测试是一种神经认知测试
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第42天
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语言流畅性测试的表现变化
大体时间：第42天
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语言流畅性测试是一种神经认知测试
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第42天
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Digit Span 的性能变化
大体时间：第42天
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Digit Span 是 Wechsler Adult Intelligence Test-III 的子测验
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第42天
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算术性能的变化
大体时间：第42天
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算术是 Wechsler Adult Intelligence Test-III 的子测验
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第42天
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药效学和药物遗传学因素对缓解率的影响
大体时间：第 4 天、第 7 天、第 14 天、第 28 天
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临床反应定义为 PANSS 总分提高 50% 或更多： [（评估时的 PANSS - 基线时的 PANSS）/（基线时的 PANSS - 30）]*100% ≥ 50% |
第 4 天、第 7 天、第 14 天、第 28 天
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锥体外系症状的严重程度
大体时间：第 4 天、第 7 天、第 14 天、第 28 天、第 42 天
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锥体外系症状的严重程度通过药物诱发的锥体外系症状量表 (DIEPSS) 来衡量
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第 4 天、第 7 天、第 14 天、第 28 天、第 42 天
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副作用的严重程度
大体时间：第 4 天、第 7 天、第 14 天、第 28 天、第 42 天
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副作用的严重程度由 Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scale 测量
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第 4 天、第 7 天、第 14 天、第 28 天、第 42 天
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对血糖水平的影响
大体时间：第 14 天和第 42 天
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交流糖
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第 14 天和第 42 天
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对血液胆固醇水平的影响
大体时间：第 14 天和第 42 天
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第 14 天和第 42 天
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对血液甘油三酯水平的影响
大体时间：第 14 天和第 42 天
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第 14 天和第 42 天
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对血液高密度脂蛋白胆固醇水平的影响
大体时间：第 14 天和第 42 天
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第 14 天和第 42 天
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对血液催乳素水平的影响
大体时间：第 14 天和第 42 天
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第 14 天和第 42 天
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对血液瘦素水平的影响
大体时间：第 14 天和第 42 天
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第 14 天和第 42 天
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对脂联素水平的影响
大体时间：第 14 天和第 42 天
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第 14 天和第 42 天
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对血液碱性磷酸酶水平的影响
大体时间：第42天
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第42天
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对血钙水平的影响
大体时间：第42天
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第42天
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对血磷水平的影响
大体时间：第42天
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第42天
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对血骨特异性碱性磷酸酶水平的影响
大体时间：第42天
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第42天
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对血液完整骨钙素水平的影响
大体时间：第42天
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第42天
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对血雌二醇水平的影响
大体时间：第42天
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第42天
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对血孕酮水平的影响
大体时间：第42天
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第42天
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对血液 LH 水平的影响
大体时间：第42天
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第42天
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对血液 FSH 水平的影响
大体时间：第42天
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第42天
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对血液睾酮水平的影响
大体时间：第42天
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第42天
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对血尿酸水平的影响
大体时间：第 14 天和第 42 天
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第 14 天和第 42 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Yi-Ting Lin、National Taiwan University Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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帕潘立酮缓释片的临床试验
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Sher-E-Bangla Medical CollegeACI Pharmaceuticals; US-Bangla Medical College Hospital; Dr. M M Jalal Uddin; Dr.Ahsan Aziz Sarkar尚未招聘
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Medical University of South CarolinaGeorgia State University完全的
-
The Cleveland ClinicAmneal Pharmaceuticals, LLC招聘中