Une étude pharmacocinétique de la palipéridone ER

A. Contexte La schizophrénie est un trouble hétérogène dont la physiopathologie n'est pas encore bien comprise. Le traitement de la schizophrénie reste sous-optimal. Prenez la rispéridone par exemple, le taux de réponse d'un patient est d'environ 60 % à 80 %. Les antipsychotiques de deuxième génération ou atypiques sont largement utilisés. Outre le récepteur dopaminergique D2, ils ciblent également les récepteurs 5-HT2 et les récepteurs d'autres systèmes de neurotransmission. Cependant, ces antipsychotiques de deuxième génération entraînent toujours d'autres effets secondaires courants. Par conséquent, trouver des prédicteurs de l'efficacité clinique et du profil des effets secondaires est une tâche nécessaire. À ce jour, plusieurs facteurs génétiques et non génétiques ont été suggérés liés à l'efficacité et aux effets secondaires des antipsychotiques. Il convient de noter que la pharmacocinétique telle qu'indiquée par le changement temporel des taux sanguins d'antipsychotiques est généralement négligée. Cela pourrait expliquer pourquoi les résultats des études pharmacogénétiques étaient généralement difficiles à reproduire.

La palipéridone (9-hydroxy-rispéridone) est un métabolite actif de la rispéridone, un antipsychotique de deuxième génération. Des études pharmacogénétiques ont montré que les polymorphismes de certains gènes étaient liés à la concentration sanguine de rispéridone, aux effets secondaires et à la réponse au traitement. Par rapport à la rispéridone, la palipéridone a moins d'effets secondaires métaboliques, une efficacité probablement plus rapide et une meilleure tolérance pour les sujets insuffisants hépatiques. De plus, la palipéridone est plus sensible à la glycoprotéine P. Il existe peu d'études pharmacogénétiques sur la palipéridone et la glycoprotéine P. Par conséquent, l'un des objectifs de cette étude proposée est d'examiner les effets pharmacogénétiques sur la palipéridone à libération prolongée (palipéridone ER) pour le traitement aigu de la schizophrénie et des troubles schizo-affectifs. Les anomalies électrophysiologiques mesurées par les potentiels liés aux événements (ERP) sont des caractéristiques caractéristiques de plusieurs troubles neuropsychologiques. Pour la schizophrénie, des déficits de la négativité des mésappariements, du P50 et de la réponse auditive à l'état d'équilibre ont été fréquemment rapportés. Par conséquent, outre les améliorations cliniques, les chercheurs souhaitent également savoir si le traitement à la palipéridone peut modifier les déficits de négativité des mésappariements, de P50 et d'ASSR.

B. Objectifs de l'étude

1. Étudier l'association de gènes candidats, qui sont liés à la pharmacodynamique et à la pharmacocinétique de la rispéridone, avec la pharmacocinétique de la palipéridone et la réponse clinique
2. Évaluer l'impact de la pharmacodynamique sur l'efficacité (y compris la modification de l'ERP et la fonction cognitive) et les effets secondaires de la palipéridone ER pour le traitement aigu de la schizophrénie
3. Évaluer si la pharmacodynamique de la palipéridone est liée aux profils métaboliques, hormonaux et de renouvellement osseux
4. Évaluer si le traitement par palipéridone ER influencera les marqueurs épigénétiques
5. Évaluer si le traitement par palipéridone ER influencera les potentiels liés aux événements et les performances dans les tests neurocognitifs

C. Conception de l'étude Il s'agit d'un essai de 6 semaines, prospectif, ouvert, non contrôlé et non randomisé portant sur la palipéridone ER chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif en épisode aigu. Au total, 40 sujets seront recrutés.

D. Présentation du protocole :

Pendant au moins les trois premières semaines, les participants doivent recevoir un traitement hospitalier dans le service de psychiatrie aiguë (03W2) de l'hôpital universitaire national de Taiwan. L'observance des médicaments, l'efficacité du traitement et les effets secondaires seront surveillés et évalués par les psychiatres qui sont l'investigateur principal ou les sous-investigateurs de cette étude.

1. Posologie de titration de la palipéridone ER :

   Une dose fixe (9 mg/jour) de palipéridone ER sera administrée au cours des deux premières semaines de l'essai (du jour 1 au jour 14). Depuis la troisième semaine (jour 15), la posologie peut être ajustée dans l'intervalle de 6 à 12 mg par jour.

2. Réglementation des médicaments :

   1. Les antipsychotiques autres que la palipéridone ER ne sont pas autorisés.
   2. Pour les benzodiazépines et sédatifs/hypnotiques : seul le lorazépam jusqu'à 4 mg par jour est autorisé pour la prise en charge du sevrage médicamenteux, des effets secondaires ou des symptômes.
   3. Agents anticholinergiques : pour la prise en charge des symptômes extrapyramidaux, seuls le bipéridène jusqu'à 6 mg/jour ou le trihexyphénidyle jusqu'à 15 mg/jour sont autorisés.

3. Mesures 3-1. Évaluation clinique au jour 0, au jour 4, au jour 7, au jour 14, au jour 28 et au jour 42 :

   1. Évaluation de l'efficacité : Échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS), Échelle de performance personnelle et sociale (PSP), Impression globale clinique-Sévérité (CGI-S)
   2. Évaluation des effets secondaires : échelle des symptômes extrapyramidaux induits par les médicaments (DIEPSS) et échelle d'évaluation des effets secondaires d'Udvalg pour Kliniske Undersogelser (UKU) ; toute nouvelle apparition de conditions défavorables ou aggravation des conditions d'origine sera enregistrée comme effet secondaire et prise en charge rapidement.
   3. Poids. 3-2. Prélèvement sanguin au jour 0 (40 ml), au jour 14 (15 ml) et au jour 42 (40 ml) :
   1. Concentration sanguine de palipéridone et pharmacodynamique de la rispéridone et de la palipéridone aux jours 0, 14 et 42.
   2. Étude biochimique du sang (sucre AC, acide urique, cholestérol, triglycérides, HDL-cholestérol, leptine, adiponectine, prolactine) aux jours 0, 14 et 42.
   3. Marqueurs du remodelage osseux (phosphatase alcaline sérique, calcium, phosphatase alcaline spécifique des os phosphatés, ostéocalcine intacte) et marqueurs hormonaux (œstradiol, progestérone, LH, FSH et testostérone) au jour 0 et au jour 42.
   4. Échantillon d'ADN pour les marqueurs génétiques au jour 0 : 1236C/T du gène ABCB1, Ser9Gly du gène DRD3, Ser311Cys du gène DRD2, 267T/C du gène 5HTR6, 102T/C du gène 5HTR2A, 995G/A du gène Gène 5HTR2C, dinucléotide répété (GT)n du gène BDNF, val108/158Met du gène COMT et polymorphismes du gène RGS4.
   5. Marqueurs épigénétiques au jour 0 et au jour 42. 3-3. Examen urinaire des marqueurs du remodelage osseux au jour 0 et au jour 42 : réticulations urinaires de désoxypyridinoline et fragment urinaire de télopeptide C-terminal du collagène de type I 3-4. Électrocardiogramme au jour 0 et au jour 42. 3-5. Expériences potentielles liées à l'événement au jour 0 et au jour 42 : les participants recevront des expériences de négativité de mésappariement, de P50 et de réponse auditive à l'état d'équilibre 3-6. Tests neurocognitifs au jour 0 et au jour 42 : les participants recevront un test de performance continu (CPT), un test de tri des cartes du Wisconsin (WCST), un test Trail-A, un test Trail-B, un test de fluidité verbale et des sous-tests sélectionnés de Wechsler Adult Intelligence Test- III (Envergure des chiffres et arithmétique).

D. Conditions dans lesquelles un sujet abandonne l'essai

1. Chaque fois qu'un sujet retire son consentement éclairé.
2. Chaque fois qu'un événement indésirable grave lié au traitement survient.
3. Chaque fois que les psychiatres traitants ou l'investigateur principal jugent l'abandon précoce nécessaire pour un sujet, compte tenu des risques et des bénéfices sur le plan clinique.
4. Chaque fois qu'un sujet viole le protocole d'essai de manière significative, à en juger par les psychiatres traitants ou l'investigateur principal.

E. Conditions d'arrêt de l'essai Étant donné que la palipéridone ER a été approuvée pour le traitement de la schizophrénie par la Food and Drug Administration et que la dose quotidienne se situe dans la plage recommandée, cet essai sera interrompu ou suspendu dans les situations suivantes : (un ) ordonnance du comité d'éthique de la recherche de mettre fin ou de suspendre l'essai clinique ; b) ordre de l'autorité sanitaire centrale compétente de mettre fin à l'essai clinique ou de le suspendre; (c) lorsque la palipéridone ER devient indisponible à l'hôpital universitaire national de Taiwan.

F. Médicaments à l'essai Comprimés à libération prolongée de palipéridone (Invega) : 9 mg/comprimé, 3 mg/comprimé

G. Collecte de données et analyse statistique

Étant donné que l'étude actuelle est un essai ouvert et à un seul bras, elle ne vise pas à prouver l'efficacité de la palipéridone pour le traitement de la schizophrénie. Au lieu de cela, il vise à évaluer si les facteurs pharmacodynamiques sont liés à la réponse clinique du traitement à la palipéridone. Les variables de la réponse clinique sont définies comme suit :

1. Variable d'efficacité primaire : taux de réponse (le ratio de sujets qui répondent au traitement par la palipéridone).

   La réponse au traitement par palipéridone est calculée comme [(PANSSevaluation - PANSSbaseline)/ (PANSSbaseline -30)]*100 %

2. Variables secondaires d'efficacité : PSP, CGI-S, ERP et tests neurocognitifs
3. Variables d'effets secondaires : DIEPSS, échelles d'effets secondaires UKU, poids corporel, marqueurs de la chimie du sang, marqueurs métaboliques, marqueurs hormonaux et marqueurs de remodelage osseux

Le taux de réponse et d'autres variables d'efficacité ont été analysés avec la dernière observation reportée et les principes de l'intention de traiter. Le taux de réponse sera calculé aux jours 4, 7, 14, 28 et 42, et l'impact de la pharmacodynamique et des effets génétiques sera analysé en conséquence. Les données démographiques, la concentration sanguine de palipéridone et les variables susmentionnées seront comparées entre le groupe répondeur et le groupe non-répondeur lors de la dernière visite (le test Pearson χ2 ou le test exact de Fisher seront utilisés pour comparer les variables catégorielles ; le test t indépendant sera utilisé pour les variables continues ). Les variables secondaires d'efficacité et d'effets secondaires au jour 0 (avant le traitement) et au jour 42 (après le traitement) seront comparées avec un test t apparié. La relation entre le changement des variables susmentionnées et la concentration sanguine de palipéridone sera examinée par le test du coefficient de corrélation de Pearson ou le test du coefficient de corrélation de Spearman. Une analyse de régression linéaire multiple sera appliquée pour les ajustements des covariables.

La qualité du génotypage sera vérifiée par des tests d'équilibre de Hardy-Weinberg. L'association des effets alléliques des marqueurs génétiques avec la réponse clinique et d'autres variables de résultat sera analysée à l'aide de la version 1.07 de PLINK 19. D'autres analyses statistiques seront effectuées en utilisant SAS®9.4 Logiciel (SAS Institute Inc., États-Unis). Une valeur de p inférieure à 0,05 était considérée comme statistiquement significative.