En farmakokinetisk undersøgelse af paliperidon ER

A. Baggrund Skizofreni er en heterogen lidelse, hvis patofysiologi endnu ikke er klart forstået. Behandlingen af ​​skizofreni forbliver suboptimal. Tag risperidon for eksempel, responsraten for en patient er kun omkring 60% til 80%. Andengenerations eller atypiske antipsykotika er meget udbredt. Bortset fra dopamin D2-receptoren målretter de også mod 5-HT2-receptorer og receptorer fra andre neurotransmissionssystemer. Disse andengenerations antipsykotika resulterer dog stadig i andre almindelige bivirkninger. Derfor er det en nødvendig opgave at finde prædiktorer for klinisk effekt og bivirkningsprofil. Op til dato er adskillige genetiske og ikke-genetiske faktorer blevet foreslået relateret til antipsykotikas effektivitet og bivirkninger. Det er værd at bemærke, at farmakokinetik som angivet ved den tidsmæssige ændring af antipsykotika-blodniveauer normalt overses. Det kan være en medvirkende årsag til, at resultater fra farmakogenetiske undersøgelser normalt var vanskelige at gentage.

Paliperidon (9-hydroxy-risperidon) er en aktiv metabolit af andengenerations antipsykotika risperidon. Farmakogenetiske undersøgelser har fundet, at polymorfismer af nogle gener er relateret til risperidonkoncentration i blodet, bivirkninger og behandlingsrespons. Sammenlignet med risperidon har paliperidon færre metaboliske bivirkninger, sandsynligvis hurtigere forekomst af effekt og bedre tolerance for personer med leverinsufficiens. Yderligere er paliperidon mere følsomt over for P-glycoprotein. Der er kun nogle få farmakogenetiske undersøgelser af paliperidon og P-glycoprotein. Derfor er et formål med denne foreslåede undersøgelse at undersøge de farmakogenetiske virkninger på paliperidon forlænget frigivelse (paliperidon ER) til akut behandling af skizofreni og skizoaffektiv lidelse. De elektrofysiologiske abnormiteter målt ved begivenhedsrelaterede potentialer (ERP) er karakteristiske træk ved adskillige neuropsykologiske lidelser. For skizofreni er underskud i mismatch negativitet, P50 og auditiv steady state-respons ofte blevet rapporteret. Udover kliniske forbedringer er efterforskerne derfor også interesserede i, om paliperidonbehandling kan ændre manglerne i mismatch negativitet, P50 og ASSR.

B. Studiemål

1. At studere sammenhængen mellem kandidatgener, som er relateret til farmakodynamik og farmakokinetik af risperidon, med paliperidons farmakokinetik og klinisk respons
2. At evaluere virkningen af ​​farmakodynamik på effektiviteten (herunder ERP-ændring og kognitiv funktion) og bivirkninger af paliperidon ER til akut behandling af skizofreni
3. At evaluere om paliperidons farmakodynamik er relateret til de metaboliske, hormonelle og knogleomsætningsprofiler
4. For at evaluere om paliperidon ER-behandling vil påvirke epigenetiske markører
5. At evaluere om paliperidon ER-behandling vil påvirke hændelsesrelaterede potentialer og ydeevne i neurokognitive tests

C. Undersøgelsesdesign Det er et 6-ugers, prospektivt, åbent, ukontrolleret og ikke-randomiseret forsøg med paliperidon ER for patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse i en akut episode. I alt vil 40 forsøgspersoner blive rekrutteret.

D. Protokoloversigt:

I mindst de første tre uger skal deltagerne modtage døgnbehandling på akutpsykiatriafdelingen (03W2) på National Taiwan University Hospital. Medicinoverholdelse, behandlingseffektivitet og bivirkninger vil blive overvåget og evalueret af de psykiatere, som er den primære efterforsker eller underforskere af denne undersøgelse.

1. Dosering af titrering af paliperidon ER:

   Fast dosis (9 mg/dag) af paliperidon ER vil blive givet i de første to uger af forsøget (fra dag 1 til dag 14). Siden den tredje uge (dag 15) kan dosis justeres i området fra 6 til 12 mg pr. dag.

2. Medicinregulering:

   1. Andre antipsykotika end paliperidon ER er ikke tilladt.
   2. For benzodiazepiner og beroligende midler/hypnotika: kun lorazepam op til 4 mg dagligt er tilladt til behandling af medicinabstinenser, bivirkninger eller symptomer.
   3. Anticholinerge midler: til behandling af ekstrapyramidale symptomer er kun biperiden op til 6 mg/dag eller trihexyphenidyl op til 15 mg/dag tilladt.

3. Mål 3-1. Klinisk evaluering på dag 0, dag 4, dag 7, dag 14, dag 28 og dag 42:

   1. Effektevaluering: positiv og negativ syndromskala (PANSS), personlig og social præstationsskala (PSP), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S)
   2. Bivirkningsevaluering: Drug-Induced Extrapyramidal Symptom Scale (DIEPSS), og Udvalg for Kliniske Undersøgelser (UKU) Side Effect Rating Scale; eventuelle nyopståede uønskede tilstande eller forværring af de oprindelige tilstande vil blive registreret som bivirkninger og behandles omgående.
   3. Kropsvægt. 3-2. Blodprøvetagning på dag 0 (40 ml), dag 14 (15 ml) og dag 42 (40 ml):
   1. Blodpaliperidonkoncentration og farmakodynamik af risperidon og paliperidon på dag 0, dag 14 og dag 42.
   2. Blodbiokemisk undersøgelse (AC-sukker, urinsyre, kolesterol, triglycerid, HDL-kolesterol, leptin, adiponectin, prolaktin) på dag 0, dag 14 og dag 42.
   3. Knogleomsætningsmarkører (serum alkalisk fosfatase, calcium, fosfat, knoglespecifik alkalisk fosfatase, intakt osteocalcin) og hormonelle markører (østradiol, progesteron, LH, FSH og testosteron) på dag 0 og dag 42.
   4. DNA-prøve for genetiske markører på dag 0: 1236C/T af ABCB1-genet, Ser9Gly af DRD3-genet, Ser311Cys af DRD2-genet, 267T/C af 5HTR6-genet, 102T/C af 5HTR2A-genet, 995G/A af 5HTR2C-gen, dinukleotid-gentagelse (GT)n af BDNF-genet, val108/158Met fra COMT-genet og polymorfismer af RGS4-genet.
   5. Epigenetiske markører på dag 0 og dag 42. 3-3. Urinundersøgelse for knogleomsætningsmarkører på dag 0 og dag 42: urin-deoxypyridinolin-tværbindinger og urin C-terminalt telopeptidfragment af type I kollagen 3-4. Elektrokardiogram på dag 0 og dag 42. 3-5. Hændelsesrelaterede potentielle eksperimenter på dag 0 og dag 42: Deltagerne vil modtage eksperimenter med mismatch negativitet, P50 og auditiv steady state respons 3-6. Neurokognitive test på dag 0 og dag 42: Deltagerne vil modtage Continuous Performance Test (CPT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Trail-A test, Trail-B test, verbal flydende test og udvalgte deltest fra Wechsler Adult Intelligence Test- III (cifret spændvidde og aritmetik).

D. Forhold, når en forsøgsperson dropper ud af forsøget

1. Hver gang en forsøgsperson trækker det informerede samtykke tilbage.
2. Når der indtræffer en alvorlig behandlingsudløst bivirkning.
3. Når som helst de behandlende psykiatere eller den primære efterforsker vurderer, at et tidligt frafald er nødvendigt for et forsøgsperson under hensyntagen til risici og fordele klinisk.
4. Hver gang en forsøgsperson i væsentlig grad overtræder forsøgsprotokollen, som vurderet af de behandlende psykiatere eller hovedefterforskeren.

E. Betingelser, når forsøget vil blive stoppet Da paliperidon ER er blevet godkendt til behandling af skizofreni af Food and Drug Administration, og den daglige dosis er inden for det anbefalede interval, vil dette forsøg blive afsluttet eller suspenderet i følgende situationer: (a ) påbud fra den forskningsetiske komité om at afslutte eller suspendere det kliniske forsøg; (b) ordre fra den centrale kompetente sundhedsmyndighed om at afslutte eller suspendere det kliniske forsøg; (c) når paliperidon ER bliver utilgængelig på National Taiwan University Hospital.

F. Forsøgsmedicin Paliperidon-tabletter med forlænget frigivelse (Invega): 9 mg/tab, 3 mg/tab.

G. Dataindsamling og statistisk analyse

Da det nuværende studie er et åbent og enkeltarms forsøg, har det ikke til formål at bevise effektiviteten af ​​paliperidon til behandling af skizofreni. Det er i stedet rettet mod at evaluere, om farmakodynamiske faktorer er relateret til den kliniske respons af paliperidonbehandling. Variablerne for klinisk respons er defineret som:

1. Primær effektvariabel: responsrate (forholdet mellem forsøgspersoner, der reagerer på paliperidonbehandling).

   Respons på paliperidonbehandling beregnes som [(PANSSevaluation - PANSSbaseline)/ (PANSSbaseline -30)]*100 %

2. Sekundære effektivitetsvariabler: PSP, CGI-S, ERP'er og neurokognitive tests
3. Bivirkningsvariabler: DIEPSS, UKU-bivirkningsskalaer, kropsvægt, blodkemimarkører, metaboliske markører, hormonmarkører og knogleomsætningsmarkører

Responsrate og andre effektivitetsvariabler blev analyseret med sidste observation videreført og intention-to-treat principper. Responsraten vil blive beregnet på dag 4, 7, 14, 28 og 42, og påvirkningen af ​​farmakodynamik og genetiske effekter vil blive analyseret i overensstemmelse hermed. Demografiske data, paliperidonkoncentration i blodet og de førnævnte variabler vil blive sammenlignet mellem respondergruppe og non-respondergruppe ved sidste besøg (Pearson χ2 test eller Fisher eksakt test vil blive brugt til at sammenligne kategoriske variabler; uafhængig t test vil blive brugt til kontinuerte variabler ). De sekundære effekt- og bivirkningsvariabler på dag 0 (før behandling) og dag 42 (efter behandling) vil blive sammenlignet med parret t-test. Forholdet mellem ændringen af ​​de førnævnte variable og paliperidonkoncentrationen i blodet vil blive undersøgt ved Pearsons korrelationskoefficienttest eller Spearmans korrelationskoefficienttest. Multipel lineær regressionsanalyse vil blive anvendt til justeringer af kovariater.

Genotypekvaliteten vil blive kontrolleret af Hardy-Weinberg ligevægtstest. Association af de alleliske effekter af de genetiske markører med klinisk respons og andre udfaldsvariable vil blive analyseret ved at bruge PLINK version 1.07 19. Andre statistiske analyser vil blive udført ved brug af SAS®9.4 Software (SAS Institute Inc., USA). En p-værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.