Badanie farmakokinetyczne Paliperydonu ER

A. Wstęp Schizofrenia jest heterogennym zaburzeniem, którego patofizjologia nie jest jeszcze jasno poznana. Leczenie schizofrenii pozostaje suboptymalne. Weźmy na przykład rysperydon, wskaźnik odpowiedzi pacjenta wynosi tylko około 60% do 80%. Powszechnie stosowane są leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji lub atypowe. Oprócz receptora dopaminy D2 celują również w receptory 5-HT2 i receptory innych układów neuroprzekaźnictwa. Jednak te leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji nadal powodują inne częste działania niepożądane. Dlatego znalezienie predyktorów skuteczności klinicznej i profilu działań niepożądanych jest zadaniem koniecznym. Do tej pory sugerowano kilka czynników genetycznych i niegenetycznych związanych ze skutecznością i skutkami ubocznymi leków przeciwpsychotycznych. Warto zauważyć, że farmakokinetyka, na którą wskazuje czasowa zmiana stężenia leków przeciwpsychotycznych we krwi, jest zwykle pomijana. Może to być jeden z czynników powodujących, że wyniki badań farmakogenetycznych były zwykle trudne do powtórzenia.

Paliperydon (9-hydroksyrysperydon) jest aktywnym metabolitem rysperydonu, leku przeciwpsychotycznego drugiej generacji. Badania farmakogenetyczne wykazały, że polimorfizmy niektórych genów są związane ze stężeniem rysperydonu we krwi, działaniami niepożądanymi i odpowiedzią na leczenie. W porównaniu z risperidonem, paliperydon charakteryzuje się mniejszymi metabolicznymi działaniami niepożądanymi, prawdopodobnym szybszym wystąpieniem skuteczności oraz lepszą tolerancją u osób z niewydolnością wątroby. Ponadto paliperydon jest bardziej wrażliwy na P-glikoproteinę. Istnieje tylko kilka badań farmakogenetycznych dotyczących paliperydonu i P-glikoproteiny. Dlatego jednym z celów tego proponowanego badania jest zbadanie wpływu farmakogenetycznego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu (paliperydon ER) w ostrym leczeniu schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych. Nieprawidłowości elektrofizjologiczne mierzone potencjałami związanymi ze zdarzeniami (ERP) są charakterystycznymi cechami kilku zaburzeń neuropsychologicznych. W przypadku schizofrenii często zgłaszano deficyty negatywności związanej z niedopasowaniem, P50 i słuchowej odpowiedzi w stanie stacjonarnym. Dlatego, oprócz poprawy klinicznej, badacze są również zainteresowani tym, czy leczenie paliperydonem może zmienić deficyty ujemnego wyniku niedopasowania, P50 i ASSR.

B. Cele studiów

1. Zbadanie związku genów kandydujących, które są związane z farmakodynamiką i farmakokinetyką rysperydonu, z farmakokinetyką paliperydonu i odpowiedzią kliniczną
2. Ocena wpływu farmakodynamiki na skuteczność (w tym zmianę ERP i funkcje poznawcze) oraz działania niepożądane paliperydonu ER w ostrym leczeniu schizofrenii
3. Ocena, czy farmakodynamika paliperydonu jest związana z profilami metabolicznymi, hormonalnymi i obrotu kostnego
4. Aby ocenić, czy leczenie paliperydonem ER wpłynie na markery epigenetyczne
5. Aby ocenić, czy leczenie paliperydonem ER wpłynie na potencjał związany ze zdarzeniem i wydajność w testach neurokognitywnych

C. Projekt badania Jest to 6-tygodniowe, prospektywne, otwarte, niekontrolowane i nierandomizowane badanie paliperydonu ER u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym w ostrym epizodzie. Łącznie zatrudnionych zostanie 40 osób.

D. Przegląd protokołu:

Przez co najmniej pierwsze trzy tygodnie uczestnicy powinni być hospitalizowani na ostrym oddziale psychiatrycznym (03W2) w National Taiwan University Hospital. Przestrzeganie zaleceń lekarskich, skuteczność leczenia i skutki uboczne będą monitorowane i oceniane przez psychiatrów, którzy są głównym badaczem lub badaczami pomocniczymi tego badania.

1. Dawkowanie podczas miareczkowania paliperydonu ER:

   Stała dawka (9 mg/dobę) paliperydonu ER będzie podawana w pierwszych dwóch tygodniach badania (od dnia 1 do dnia 14). Od trzeciego tygodnia (dzień 15) dawkę można dostosować w zakresie od 6 do 12 mg na dobę.

2. Przepisy dotyczące leków:

   1. Leki przeciwpsychotyczne inne niż paliperydon ER są niedozwolone.
   2. W przypadku benzodiazepin i środków uspokajających / nasennych: tylko lorazepam w dawce do 4 mg na dobę jest dozwolony w leczeniu odstawienia leków, działań niepożądanych lub objawów.
   3. Leki antycholinergiczne: w leczeniu objawów pozapiramidowych dozwolony jest tylko biperyden w dawce do 6 mg/dobę lub triheksyfenidyl w dawce do 15 mg/dobę.

3. Pomiary 3-1. Ocena kliniczna dnia 0, dnia 4, dnia 7, dnia 14, dnia 28 i dnia 42:

   1. Ocena skuteczności: Skala Zespołów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS), Skala Wydajności Osobistej i Społecznej (PSP), Skala Ogólnych Wrażeń Klinicznych (CGI-S)
   2. ocena skutków ubocznych: skala objawów pozapiramidowych wywołanych lekami (DIEPSS) i skala oceny skutków ubocznych Udvalg dla Kliniske Undersogelser (UKU); wszelkie nowe niekorzystne warunki lub pogorszenie pierwotnych warunków zostaną odnotowane jako skutki uboczne i będą niezwłocznie leczone.
   3. Masy ciała. 3-2. Pobieranie krwi w dniu 0 (40 ml), dniu 14 (15 ml) i dniu 42 (40 ml):
   1. Stężenie paliperydonu we krwi i farmakodynamika rysperydonu i paliperydonu w dniu 0, dniu 14 i dniu 42.
   2. Badanie biochemiczne krwi (cukier AC, kwas moczowy, cholesterol, trójglicerydy, cholesterol HDL, leptyna, adiponektyna, prolaktyna) w dniu 0, dniu 14 i dniu 42.
   3. Markery obrotu kostnego (fosfataza alkaliczna w surowicy, wapń, fosforanowa fosfataza alkaliczna specyficzna dla kości, nienaruszona osteokalcyna) i markery hormonalne (estradiol, progesteron, LH, FSH i testosteron) w dniu 0 i 42.
   4. Próbka DNA dla markerów genetycznych w dniu 0: 1236C/T genu ABCB1, Ser9Gly genu DRD3, Ser311Cys genu DRD2, 267T/C genu 5HTR6, 102T/C genu 5HTR2A, 995G/A genu gen 5HTR2C, powtórzenie dinukleotydowe (GT)n genu BDNF, val108/158Met genu COMT oraz polimorfizmy genu RGS4.
   5. Markery epigenetyczne w dniu 0 i dniu 42. 3-3. Badanie moczu w kierunku markerów obrotu kostnego w dniu 0 i dniu 42: sieciowanie dezoksypirydynoliny w moczu i fragment C-końcowego telopeptydu w moczu kolagenu typu I 3-4. Elektrokardiogram w dniu 0 i dniu 42. 3-5. Potencjalne eksperymenty związane z wydarzeniem w dniu 0 i dniu 42: Uczestnicy otrzymają eksperymenty z niedopasowaniem negatywnym, P50 i słuchową odpowiedzią w stanie ustalonym 3-6. Testy neurokognitywne w dniu 0 i 42: Uczestnicy przejdą ciągły test wydajności (CPT), test sortowania kart Wisconsin (WCST), test Trail-A, test Trail-B, test fluencji słownej oraz wybrane podtesty z testu inteligencji Wechslera dla dorosłych- III (rozpiętość cyfr i arytmetyka).

D. Warunki wycofania się badanego z próby

1. Ilekroć podmiot wycofa świadomą zgodę.
2. Zawsze, gdy wystąpi poważne zdarzenie niepożądane związane z leczeniem.
3. Zawsze, gdy prowadzący psychiatrzy lub główny badacz uznają, że wczesne przerwanie badania jest konieczne dla pacjenta, biorąc pod uwagę ryzyko i korzyści kliniczne.
4. Ilekroć badany narusza protokół badania w znaczącym stopniu, zgodnie z oceną leczących psychiatrów lub głównego badacza.

E. Warunki, w których badanie zostanie przerwane Ponieważ paliperydon ER został zatwierdzony przez Food and Drug Administration do leczenia schizofrenii, a dzienna dawka mieści się w zalecanym zakresie, badanie zostanie zakończone lub zawieszone w następujących sytuacjach: (a ) nakazanie przez Komisję Etyki Badań przerwania lub zawieszenia badania klinicznego; (b) nakaz Centralnego Kompetentnego Organu ds. Zdrowia o zakończeniu lub zawieszeniu badania klinicznego; (c) kiedy paliperydon ER staje się niedostępny w Narodowym Szpitalu Uniwersyteckim na Tajwanie.

F. Badane leki Paliperydon Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Invega): 9 mg/tab, 3 mg/tab

G. Zbieranie danych i analiza statystyczna

Ponieważ obecne badanie jest badaniem otwartym i jednoramiennym, nie ma na celu udowodnienia skuteczności paliperydonu w leczeniu schizofrenii. Zamiast tego ma na celu ocenę, czy czynniki farmakodynamiczne są związane z odpowiedzią kliniczną na leczenie paliperydonem. Zmienne odpowiedzi klinicznej definiuje się jako:

1. Podstawowa zmienna skuteczności: wskaźnik odpowiedzi (stosunek pacjentów, którzy zareagowali na leczenie paliperydonem).

   Odpowiedź na leczenie paliperydonem oblicza się jako [(Ocena PANSS — linia podstawowa PANSS)/ (wartość podstawowa PANSS -30)]*100%

2. Drugorzędowe zmienne skuteczności: PSP, CGI-S, ERP i testy neurokognitywne
3. Zmienne efektów ubocznych: DIEPSS, skale efektów ubocznych UKU, masa ciała, markery chemiczne krwi, markery metaboliczne, markery hormonalne i markery obrotu kostnego

Przeanalizowano odsetek odpowiedzi i inne zmienne skuteczności z przeniesioną ostatnią obserwacją i zasadami zamiaru leczenia. Wskaźnik odpowiedzi zostanie obliczony w dniach 4, 7, 14, 28 i 42, a wpływ farmakodynamiki i efektów genetycznych zostanie odpowiednio przeanalizowany. Dane demograficzne, stężenie paliperydonu we krwi i wyżej wymienione zmienne zostaną porównane między grupą z odpowiedzią a grupą bez odpowiedzi podczas ostatniej wizyty (test χ2 Pearsona lub dokładny test Fishera zostaną użyte do porównania zmiennych kategorialnych; niezależny test t zostanie zastosowany dla zmiennych ciągłych ). Drugorzędowe zmienne dotyczące skuteczności i skutków ubocznych w dniu 0 (przed leczeniem) i dniu 42 (po leczeniu) zostaną porównane ze sparowanym testem t. Związek zmiany powyższych zmiennych ze stężeniem paliperydonu we krwi zostanie zbadany za pomocą testu współczynnika korelacji Pearsona lub testu współczynnika korelacji Spearmana. Do korekt współzmiennych zostanie zastosowana analiza wielokrotnej regresji liniowej.

Jakość genotypowania zostanie sprawdzona testami równowagi Hardy'ego-Weinberga. Związek efektów allelicznych markerów genetycznych z odpowiedzią kliniczną i innymi zmiennymi wynikowymi zostanie przeanalizowany przy użyciu wersji PLINK 1.07 19. Inne analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS®9.4 Oprogramowanie (SAS Institute Inc., USA). Wartość p mniejszą niż 0,05 uznano za istotną statystycznie.