En farmakokinetisk studie av paliperidon ER

A. Bakgrunn Schizofreni er en heterogen lidelse hvis patofysiologi ennå ikke er klart forstått. Behandlingen av schizofreni er fortsatt suboptimal. Ta risperidon for eksempel, responsraten for en pasient er rundt bare 60% til 80%. Andregenerasjons eller atypiske antipsykotika er mye brukt. Bortsett fra dopamin D2-reseptor, retter de seg også mot 5-HT2-reseptorer og reseptorer fra andre nevrotransmisjonssystemer. Imidlertid resulterer disse andre generasjons antipsykotika fortsatt i andre vanlige bivirkninger. Derfor er det en nødvendig oppgave å finne prediktorer for klinisk effekt og bivirkningsprofil. Til dags dato har flere genetiske og ikke-genetiske faktorer blitt foreslått relatert til effekt og bivirkninger av antipsykotika. Det er verdt å merke seg at farmakokinetikken som indikert av den tidsmessige endringen av antipsykotika-blodnivåer vanligvis overses. Det kan være en medvirkende årsak til at resultater fra farmakogenetiske studier vanligvis var vanskelige å replikere.

Paliperidon (9-hydroksy-risperidon) er en aktiv metabolitt av andre generasjons antipsykotika risperidon. Farmakogenetiske studier har funnet at polymorfismer av enkelte gener er relatert til blodrisperidonkonsentrasjon, bivirkninger og behandlingsrespons. Sammenlignet med risperidon har paliperidon færre metabolske bivirkninger, sannsynlig raskere forekomst av effekt og bedre toleranse for personer med leverinsuffisiens. Videre er paliperidon mer følsomt for P-glykoprotein. Det er bare noen få farmakogenetiske studier på paliperidon og P-glykoprotein. Derfor er et mål med denne foreslåtte studien å undersøke de farmakogenetiske effektene på paliperidon forlenget frigjøring (paliperidon ER) for akutt behandling av schizofreni og schizoaffektiv lidelse. De elektrofysiologiske abnormitetene målt ved hendelsesrelaterte potensialer (ERP) er karakteristiske trekk ved flere nevropsykologiske lidelser. For schizofreni har underskudd i mismatch negativitet, P50 og auditiv steady state-respons ofte blitt rapportert. Derfor, foruten kliniske forbedringer, er etterforskerne også interessert i om paliperidonbehandling kan endre underskuddene i mismatch negativitet, P50 og ASSR.

B. Studiemål

1. Å studere assosiasjonen av kandidatgener, som er relatert til farmakodynamikk og farmakokinetikk til risperidon, med paliperidon farmakokinetikk og klinisk respons
2. For å evaluere effekten av farmakodynamikk på effekten (inkludert ERP-endring og kognitiv funksjon) og bivirkninger av paliperidon ER for akutt behandling av schizofreni
3. For å evaluere om paliperidons farmakodynamikk er relatert til metabolske, hormonelle og beinomsetningsprofiler
4. For å evaluere om paliperidon ER-behandling vil påvirke epigenetiske markører
5. For å evaluere om paliperidon ER-behandling vil påvirke hendelsesrelaterte potensialer og ytelse i nevrokognitive tester

C. Studiedesign Det er en 6-ukers, prospektiv, åpen, ukontrollert og ikke-randomisert studie av paliperidon ER for pasienter med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse i en akutt episode. Totalt 40 emner skal rekrutteres.

D. Protokolloversikt:

I minst de tre første ukene bør deltakerne motta døgnbehandling på akuttpsykiatriavdelingen (03W2) i National Taiwan University Hospital. Medisinkompatibilitet, behandlingseffektivitet og bivirkninger vil bli overvåket og evaluert av psykiaterne som er hovedetterforskeren eller underetterforskerne av denne studien.

1. Dosering av titrering av paliperidon ER:

   Fast dose (9 mg/dag) av paliperidon ER vil bli gitt i løpet av de to første ukene av forsøket (fra dag 1 til dag 14). Siden den tredje uken (dag 15) kan doseringen justeres i området 6 til 12 mg per dag.

2. Medisinregulering:

   1. Andre antipsykotika enn paliperidon ER er ikke tillatt.
   2. For benzodiazepiner og beroligende midler/hypnotika: kun lorazepam opp til 4 mg per dag er tillatt for behandling av medisinabstinens, bivirkninger eller symptomer.
   3. Antikolinerge midler: for behandling av ekstrapyramidale symptomer er kun biperiden opptil 6 mg/dag eller triheksyfenidyl opptil 15 mg/dag tillatt.

3. Mål 3-1. Klinisk evaluering på dag 0, dag 4, dag 7, dag 14, dag 28 og dag 42:

   1. Effektevaluering: positiv og negativ syndromskala (PANSS), personlig og sosial ytelsesskala (PSP), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S)
   2. Bivirkningsevaluering: Drug-Induced Extrapyramidal Symptom Scale (DIEPSS), og Utvalg for Kliniske Undersøgelser (UKU) Side Effect Rating Scale; eventuelle nye uønskede tilstander eller forverring av de opprinnelige tilstandene vil bli registrert som bivirkninger og behandles umiddelbart.
   3. Kroppsvekt. 3-2. Blodprøvetaking på dag 0 (40 ml), dag 14 (15 ml) og dag 42 (40 ml):
   1. Paliperidonkonsentrasjon og farmakodynamikk i blodet til risperidon og paliperidon på dag 0, dag 14 og dag 42.
   2. Blodbiokjemistudie (AC-sukker, urinsyre, kolesterol, triglyserid, HDL-kolesterol, leptin, adiponektin, prolaktin) på dag 0, dag 14 og dag 42.
   3. Benomsetningsmarkører (alkalisk fosfatase i serum, kalsium, fosfatbenspesifikk alkalisk fosfatase, intakt osteokalsin) og hormonelle markører (østradiol, progesteron, LH, FSH og testosteron) på dag 0 og dag 42.
   4. DNA-prøve for genetiske markører på dag 0: 1236C/T av ABCB1-genet, Ser9Gly av DRD3-genet, Ser311Cys av DRD2-genet, 267T/C av 5HTR6-genet, 102T/C av 5HTR2A-genet, 995G/A av 5HTR2C-genet, dinukleotidrepetisjon (GT)n av BDNF-genet, val108/158Met fra COMT-genet og polymorfismer av RGS4-genet.
   5. Epigenetiske markører på dag 0 og dag 42. 3-3. Urinundersøkelse for beinomsetningsmarkører på dag 0 og dag 42: urinære deoksypyridinolin-tverrbindinger og urin C-terminalt telopeptidfragment av type I kollagen 3-4. Elektrokardiogram på dag 0 og dag 42. 3-5. Hendelsesrelaterte potensielle eksperimenter på dag 0 og dag 42: Deltakerne vil motta eksperimenter med mismatch negativitet, P50 og auditiv steady state-respons 3-6. Nevrokognitive tester på dag 0 og dag 42: Deltakerne vil motta Continuous Performance Test (CPT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Trail-A-test, Trail-B-test, verbal flyttest og utvalgte deltester fra Wechsler Adult Intelligence Test- III (Sifferspenn og aritmetikk).

D. Forhold når en forsøksperson dropper ut av forsøket

1. Når en subjekt trekker tilbake det informerte samtykket.
2. Når en alvorlig behandlingsutløsende bivirkning inntreffer.
3. Når de behandlende psykiatere eller hovedetterforskeren vurderer tidlig frafall som er nødvendig for et emne, med tanke på risiko og fordeler klinisk.
4. Når en forsøksperson bryter prøveprotokollen i betydelig grad, som bedømt av behandlende psykiatere eller hovedetterforskeren.

E. Forhold når studien vil bli stoppet Siden paliperidon ER er godkjent for behandling av schizofreni av Food and Drug Administration og den daglige dosen er innenfor det anbefalte området, vil denne studien bli avsluttet eller suspendert i følgende situasjoner: (a ) pålegge den forskningsetiske komiteen å avslutte eller suspendere den kliniske utprøvingen; (b) pålegge fra den sentrale kompetente helsemyndigheten å avslutte eller suspendere den kliniske utprøvingen; (c) når paliperidon ER blir utilgjengelig ved National Taiwan University Hospital.

F. Forsøksmedisiner Paliperidon tabletter med forlenget frigivelse (Invega): 9 mg/tab, 3 mg/tab

G. Datainnsamling og statistisk analyse

Siden den nåværende studien er en åpen og enarmsstudie, har den ikke som mål å bevise effekten av paliperidon for behandling av schizofreni. I stedet er det rettet mot å evaluere om farmakodynamiske faktorer er relatert til den kliniske responsen av paliperidonbehandling. Variablene for klinisk respons er definert som:

1. Primær effektvariabel: responsrate (forholdet mellom forsøkspersoner som responderer på paliperidonbehandling).

   Respons på paliperidonbehandling beregnes som [(PANSSevaluation - PANSSbaseline)/ (PANSSbaseline -30)]*100 %

2. Sekundære effektvariabler: PSP, CGI-S, ERP og nevrokognitive tester
3. Bivirkningsvariabler: DIEPSS, UKU bivirkningsskalaer, kroppsvekt, blodkjemimarkører, metabolske markører, hormonelle markører og beinomsetningsmarkører

Responsrate og andre effektvariabler ble analysert med siste observasjon videreført og intensjon-å-behandle-prinsipper. Responsraten vil bli beregnet på dag 4, 7, 14, 28 og 42, og virkningen av farmakodynamikk og genetiske effekter vil bli analysert deretter. Demografiske data, paliperidonkonsentrasjon i blodet og de nevnte variablene vil bli sammenlignet mellom respondergruppe og ikke-respondergruppe ved siste besøk (Pearson χ2 test eller Fisher eksakt test vil bli brukt for å sammenligne kategoriske variabler; uavhengig t test vil bli brukt for kontinuerlige variabler ). De sekundære effekt- og bivirkningsvariablene på dag 0 (før behandling) og dag 42 (etter behandling) vil sammenlignes med paret t-test. Sammenhengen mellom endringen av de nevnte variablene og paliperidonkonsentrasjonen i blodet vil bli undersøkt med Pearsons korrelasjonskoeffisienttest eller Spearmans korrelasjonskoeffisienttest. Multippel lineær regresjonsanalyse vil bli brukt for justeringer av kovariater.

Genotypekvaliteten vil bli kontrollert av Hardy-Weinberg likevektstester. Assosiasjonen av de alleliske effektene av de genetiske markørene med klinisk respons og andre utfallsvariabler vil bli analysert ved å bruke PLINK versjon 1.07 19. Andre statistiske analyser vil bli utført ved bruk av SAS®9.4 Programvare (SAS Institute Inc., USA). En p-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.