Paliperidoni ER:n farmakokineettinen tutkimus

A. Tausta Skitsofrenia on heterogeeninen sairaus, jonka patofysiologiaa ei vielä ymmärretä selvästi. Skitsofrenian hoito on edelleen suboptimaalista. Otetaan esimerkiksi risperidoni, potilaan vasteprosentti on vain noin 60–80 prosenttia. Toisen sukupolven eli epätyypillisiä psykoosilääkkeitä käytetään laajalti. Dopamiini D2 -reseptorin lisäksi ne kohdistuvat myös 5-HT2-reseptoreihin ja muiden hermovälitysjärjestelmien reseptoreihin. Nämä toisen sukupolven antipsykootit aiheuttavat kuitenkin edelleen muita yleisiä sivuvaikutuksia. Siksi kliinisen tehokkuuden ja sivuvaikutusprofiilin ennustajien löytäminen on välttämätön tehtävä. Tähän mennessä on ehdotettu useita geneettisiä ja ei-geneettisiä tekijöitä, jotka liittyvät psykoosilääkkeiden tehoon ja sivuvaikutuksiin. Huomionarvoista on, että farmakokinetiikka, joka ilmenee antipsykoottisten lääkkeiden veren pitoisuuksien ajallisesta muutoksesta, jää yleensä huomiotta. Se saattaa olla myötävaikuttava tekijä, miksi farmakogeneettisten tutkimusten tuloksia oli yleensä vaikea toistaa.

Paliperidoni (9-hydroksi-risperidoni) on toisen sukupolven psykoosilääkkeiden risperidonin aktiivinen metaboliitti. Farmakogeneettiset tutkimukset ovat osoittaneet joidenkin geenien polymorfismien liittyvän veren risperidonipitoisuuteen, sivuvaikutuksiin ja hoitovasteeseen. Risperidoniin verrattuna paliperidonilla on vähemmän metabolisia sivuvaikutuksia, todennäköisesti nopeampi tehon ilmaantuminen ja parempi sietokyky maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Lisäksi paliperidoni on herkempi P-glykoproteiinille. Paliperidonista ja P-glykoproteiinista on tehty vain muutamia farmakogeneettisiä tutkimuksia. Siksi yksi tämän ehdotetun tutkimuksen tavoitteista on tutkia farmakogeneettisiä vaikutuksia paliperidonin pitkittyneeseen vapautumiseen (paliperidoni ER) skitsofrenian ja skitsoaffektiivisen häiriön akuutissa hoidossa. Sähköfysiologiset poikkeavuudet tapahtumaan liittyvien potentiaalien (ERP) avulla mitattuna ovat useille neuropsykologisille häiriöille ominaisia ​​piirteitä. Skitsofrenian epäsuhtanegatiivisuudessa, P50:ssä ja kuulon vakaan tilan vasteessa on usein raportoitu puutteita. Siksi kliinisten parannusten lisäksi tutkijat ovat kiinnostuneita myös siitä, voiko paliperidonihoito muuttaa epäsopivuusnegatiivisuuden, P50:n ja ASSR:n puutteita.

B. Tutkimuksen tavoitteet

1. Tutkia risperidonin farmakodynamiikkaan ja farmakokinetiikkaan liittyvien ehdokasgeenien yhteyttä paliperidonin farmakokinetiikkaan ja kliiniseen vasteeseen
2. Arvioida farmakodynamiikan vaikutusta paliperidonin ER:n tehokkuuteen (mukaan lukien ERP-muutos ja kognitiivinen toiminta) ja sivuvaikutuksia skitsofrenian akuutissa hoidossa
3. Arvioida, liittyykö paliperidonin farmakodynamiikka metabolisiin, hormonaalisiin ja luun vaihtuvuusprofiileihin
4. Arvioida, vaikuttaako paliperidoni ER-hoito epigeneettisiin markkereihin
5. Arvioida, vaikuttaako paliperidoni ER-hoito tapahtumiin liittyviin mahdollisuuksiin ja suorituskykyyn neurokognitiivisissa testeissä

C. Tutkimussuunnitelma Se on 6 viikkoa kestävä, prospektiivinen, avoin, kontrolloimaton ja ei-satunnaistettu paliperidonin ER-tutkimus potilaille, joilla on skitsofrenia tai skitsoaffektiivinen häiriö akuutissa episodissa. Yhteensä 40 tutkittavaa otetaan mukaan.

D. Protokollan yleiskatsaus:

Ainakin kolmen ensimmäisen viikon ajan osallistujien tulee saada laitoshoitoa Taiwanin kansallisen yliopistollisen sairaalan akuutin psykiatrian osastolla (03W2). Lääkityksen noudattamista, hoidon tehokkuutta ja sivuvaikutuksia valvovat ja arvioivat psykiatrit, jotka ovat tämän tutkimuksen päätutkija tai osatutkijat.

1. Paliperidoni ER:n titrausannos:

   Paliperidoni ER:n kiinteä annos (9 mg/vrk) annetaan kahden ensimmäisen tutkimuksen viikon aikana (päivästä 1 päivään 14). Kolmannesta viikosta lähtien (päivä 15) annosta voidaan säätää välillä 6-12 mg päivässä.

2. Lääkemääräykset:

   1. Muut antipsykootit kuin paliperidoni ER eivät ole sallittuja.
   2. Bentsodiatsepiinit ja rauhoittavat lääkkeet/unilääkkeet: Vain loratsepaamia enintään 4 mg päivässä sallitaan lääkityksen vieroitushoidon, sivuvaikutusten tai oireiden hoitoon.
   3. Antikolinergiset aineet: ekstrapyramidaalisten oireiden hoitoon sallitaan vain biperideeni 6 mg/vrk tai triheksifenidyyli enintään 15 mg/vrk.

3. Mitat 3-1. Kliininen arviointi päivänä 0, päivänä 4, päivänä 7, päivänä 14, päivänä 28 ja päivänä 42:

   1. Tehon arviointi: positiivinen ja negatiivinen oireyhtymäasteikko (PANSS), henkilökohtainen ja sosiaalinen suorituskykyasteikko (PSP), kliininen globaali vaikutelman vakavuus (CGI-S)
   2. Sivuvaikutusten arviointi: Drug-Induced Extrapyramidal Symptom Scale (DIEPSS) ja Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scale; kaikki uudet haitalliset tilat tai alkuperäisten tilojen paheneminen kirjataan sivuvaikutuksiksi ja niitä hoidetaan viipymättä.
   3. Kehon paino. 3-2. Verinäytteet päivänä 0 (40 ml), päivänä 14 (15 ml) ja päivänä 42 (40 ml):
   1. Veren paliperidonin pitoisuus ja risperidonin ja paliperidonin farmakodynamiikka päivänä 0, päivänä 14 ja päivänä 42.
   2. Veren biokemiallinen tutkimus (AC-sokeri, virtsahappo, kolesteroli, triglyseridi, HDL-kolesteroli, leptiini, adiponektiini, prolaktiini) päivänä 0, päivänä 14 ja päivänä 42.
   3. Luun vaihtuvuusmarkkerit (seerumin alkalinen fosfataasi, kalsium, fosfaattiluuspesifinen alkalinen fosfataasi, ehjä osteokalsiini) ja hormonaaliset markkerit (estradioli, progesteroni, LH, FSH ja testosteroni) päivinä 0 ja 42.
   4. DNA-näyte geneettisille markkereille päivänä 0: 1236C/T ABCB1-geenistä, Ser9Gly DRD3-geenistä, Ser311Cys DRD2-geenistä, 267T/C 5HTR6-geenistä, 102T/C 5HTR2A-geenistä, 995G/A geenistä 5HTR2C-geeni, BDNF-geenin dinukleotiditoisto (GT)n, COMT-geenin val108/158Met ja RGS4-geenin polymorfismit.
   5. Epigeneettiset markkerit päivänä 0 ja päivänä 42. 3-3. Virtsan tutkimus luun vaihtumismarkkerien varalta päivinä 0 ja 42: virtsan deoksipyridinoliiniristisidokset ja virtsan C-terminaalinen telopeptidifragmentti tyypin I kollageenista 3-4. Elektrokardiogrammi päivänä 0 ja päivänä 42. 3-5. Tapahtumaan liittyvät mahdolliset kokeet päivinä 0 ja 42: Osallistujat saavat kokeita yhteensopimattomuuden negatiivisuudesta, P50:stä ja kuulon vakaan tilan vasteesta 3-6. Neurokognitiiviset testit päivinä 0 ja 42: Osallistujat saavat jatkuvan suorituskyvyn testin (CPT), Wisconsinin korttilajittelutestin (WCST), Trail-A-testin, Trail-B-testin, sanallisen sujuvuustestin ja valitut Wechsler Adult Intelligence Test -osatestit. III (numeroväli ja aritmetiikka).

D. Olosuhteet, joissa koehenkilö putoaa kokeesta

1. Aina kun tutkittava peruuttaa tietoisen suostumuksensa.
2. Aina kun tapahtuu vakava hoitoon liittyvä haittatapahtuma.
3. Aina kun hoitavat psykiatrit tai päätutkija arvioivat varhaisen keskeyttämisen koehenkilölle tarpeelliseksi, ottaen huomioon riskit ja hyödyt kliinisesti.
4. Aina kun koehenkilö rikkoo tutkimusprotokollaa merkittävässä määrin, kuten hoitavat psykiatrit tai päätutkija arvioi.

E. Olosuhteet, jolloin tutkimus lopetetaan Koska elintarvike- ja lääkevirasto on hyväksynyt paliperidoni ER:n skitsofrenian hoitoon ja vuorokausiannos on suositellulla alueella, tämä tutkimus lopetetaan tai keskeytetään seuraavissa tilanteissa: (a ) tutkimuseettisen toimikunnan määräys kliinisen tutkimuksen lopettamisesta tai keskeyttämisestä; (b) toimivaltaisen terveyskeskuksen määräys kliinisen tutkimuksen lopettamisesta tai keskeyttämisestä; (c) kun paliperidoni ER ei ole saatavilla Taiwanin kansallisessa yliopistollisessa sairaalassa.

F. Kokeilulääkkeet Paliperidoni pitkävaikutteiset tabletit (Invega): 9 mg/tab, 3 mg/tab

G. Tiedonkeruu ja tilastollinen analyysi

Koska tämä tutkimus on avoin ja yksihaarainen tutkimus, sen tarkoituksena ei ole osoittaa paliperidonin tehoa skitsofrenian hoidossa. Sen sijaan pyritään arvioimaan, liittyvätkö farmakodynaamiset tekijät paliperidonihoidon kliiniseen vasteeseen. Kliinisen vasteen muuttujat määritellään seuraavasti:

1. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja: vasteprosentti (paliperidonihoitoon reagoivien henkilöiden suhde).

   Paliperidonihoidon vaste lasketaan [(PANSSevaluation - PANSSbaseline)/ (PANSSbaseline -30)]*100 %

2. Toissijaiset tehokkuusmuuttujat: PSP, CGI-S, ERP:t ja neurokognitiiviset testit
3. Sivuvaikutusmuuttujat: DIEPSS, UKU-sivuvaikutusasteikot, ruumiinpaino, veren kemialliset markkerit, aineenvaihduntamarkkerit, hormonaaliset markkerit ja luun vaihtuvuusmerkit

Vasteprosentti ja muut tehokkuusmuuttujat analysoitiin viimeisimmän havainnon ja aikomus-hoitoperiaatteen mukaisesti. Vasteprosentti lasketaan päivinä 4, 7, 14, 28 ja 42, ja farmakodynamiikan ja geneettisten vaikutusten vaikutus analysoidaan sen mukaisesti. Demografisia tietoja, veren paliperidonipitoisuutta ja edellä mainittuja muuttujia verrataan viimeisellä käynnillä vastaajaryhmän ja ei-vasteryhmän välillä (kategoristen muuttujien vertaamiseen käytetään Pearson χ2 -testiä tai Fisherin tarkkaa testiä; jatkuville muuttujille käytetään riippumatonta t-testiä ). Toissijaisia ​​tehokkuus- ja sivuvaikutusmuuttujia päivänä 0 (ennen hoitoa) ja päivänä 42 (hoidon jälkeen) verrataan parilliseen t-testiin. Edellä mainittujen muuttujien muutoksen suhdetta veren paliperidonipitoisuuteen tutkitaan Pearsonin korrelaatiokerrointestillä tai Spearmanin korrelaatiokerrointestillä. Useita lineaarista regressioanalyysiä sovelletaan kovariaattien säätöihin.

Genotyypityksen laatu tarkistetaan Hardy-Weinbergin tasapainotesteillä. Geneettisten markkerien alleelisten vaikutusten yhdistäminen kliinisen vasteen ja muiden tulosmuuttujien kanssa analysoidaan käyttämällä PLINK-versiota 1.07 19. Muut tilastolliset analyysit suoritetaan käyttämällä SAS®9.4:ää Ohjelmisto (SAS Institute Inc., USA). P-arvoa alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä.