Фармакокинетическое исследование палиперидона ER

А. Предыстория Шизофрения представляет собой гетерогенное расстройство, патофизиология которого еще недостаточно изучена. Лечение шизофрении остается субоптимальным. Возьмем, к примеру, рисперидон, частота ответа пациента составляет всего от 60% до 80%. Широко используются нейролептики второго поколения или атипичные нейролептики. Помимо рецептора дофамина D2, они также нацелены на рецепторы 5-HT2 и рецепторы других систем нейротрансмиссии. Однако эти нейролептики второго поколения по-прежнему вызывают другие распространенные побочные эффекты. Поэтому поиск предикторов клинической эффективности и профиля побочных эффектов является необходимой задачей. На сегодняшний день было предложено несколько генетических и негенетических факторов, связанных с эффективностью и побочными эффектами нейролептиков. Следует отметить, что фармакокинетика, на которую указывают временные изменения уровня нейролептиков в крови, обычно не принимается во внимание. Это может быть фактором, из-за которого обычно трудно воспроизвести результаты фармакогенетических исследований.

Палиперидон (9-гидрокси-рисперидон) является активным метаболитом нейролептика второго поколения рисперидона. Фармакогенетические исследования показали, что полиморфизмы некоторых генов связаны с концентрацией рисперидона в крови, побочными эффектами и реакцией на лечение. По сравнению с рисперидоном палиперидон имеет меньше метаболических побочных эффектов, вероятно, более быстрое проявление эффективности и лучшую переносимость у пациентов с печеночной недостаточностью. Кроме того, палиперидон более чувствителен к Р-гликопротеину. Существует всего несколько фармакологических исследований палиперидона и Р-гликопротеина. Таким образом, одной из целей предлагаемого исследования является изучение фармакогенетического воздействия палиперидона с пролонгированным высвобождением (палиперидон ER) для неотложного лечения шизофрении и шизоаффективного расстройства. Электрофизиологические аномалии, измеренные с помощью потенциалов, связанных с событием (ERP), являются характерными чертами нескольких нейропсихологических расстройств. При шизофрении часто сообщалось о дефиците отрицательности несоответствия, Р50 и слуховой устойчивой реакции. Таким образом, помимо клинических улучшений, исследователи также заинтересованы в том, может ли лечение палиперидоном изменить дефицит отрицательности несоответствия, P50 и ASSR.

Б. Цели исследования

1. Изучить связь генов-кандидатов, связанных с фармакодинамикой и фармакокинетикой рисперидона, с фармакокинетикой палиперидона и клиническим ответом.
2. Оценить влияние фармакодинамики на эффективность (включая изменение ССП и когнитивную функцию) и побочные эффекты палиперидона ER при остром лечении шизофрении.
3. Оценить, связана ли фармакодинамика палиперидона с метаболическими, гормональными профилями и профилями костного метаболизма.
4. Оценить, повлияет ли лечение палиперидоном ER на эпигенетические маркеры.
5. Чтобы оценить, повлияет ли лечение палиперидоном ER на связанные с событием потенциалы и производительность в нейрокогнитивных тестах

C. Дизайн исследования Это 6-недельное, проспективное, открытое, неконтролируемое и нерандомизированное исследование палиперидона ER у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством в остром эпизоде. Всего будет набрано 40 испытуемых.

D. Обзор протокола:

По крайней мере, в течение первых трех недель участники должны проходить стационарное лечение в отделении неотложной психиатрии (03W2) в больнице Национального Тайваньского университета. Соблюдение режима лечения, эффективность лечения и побочные эффекты будут отслеживаться и оцениваться психиатрами, которые являются главными исследователями или вспомогательными исследователями этого исследования.

1. Дозировка титрования палиперидона ER:

   Фиксированная доза (9 мг/день) палиперидона ER будет вводиться в течение первых двух недель исследования (с 1-го по 14-й день). Начиная с третьей недели (15-й день) дозировку можно корректировать в диапазоне от 6 до 12 мг в сутки.

2. Лекарственное регулирование:

   1. Антипсихотические препараты, кроме палиперидона ER, не допускаются.
   2. Для бензодиазепинов и седативных/снотворных средств: только доза лоразепама до 4 мг в день разрешена для лечения отмены лекарств, побочных эффектов или симптомов.
   3. Антихолинергические средства: для купирования экстрапирамидных симптомов разрешен только бипериден до 6 мг/сут или тригексифенидил до 15 мг/сут.

3. Измерения 3-1. Клиническая оценка в день 0, день 4, день 7, день 14, день 28 и день 42:

   1. Оценка эффективности: Шкала положительного и отрицательного синдрома (PANSS), Шкала личной и социальной эффективности (PSP), Общее клиническое впечатление-тяжесть (CGI-S)
   2. Оценка побочных эффектов: Шкала экстрапирамидных симптомов, индуцированных лекарственными препаратами (DIEPSS), и Шкала оценки побочных эффектов Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU); любые вновь возникшие неблагоприятные состояния или ухудшение исходных состояний будут регистрироваться как побочные эффекты и лечиться незамедлительно.
   3. Вес тела. 3-2. Забор крови на 0-й день (40 мл), 14-й день (15 мл) и 42-й день (40 мл):
   1. Концентрация палиперидона в крови и фармакодинамика рисперидона и палиперидона в день 0, день 14 и день 42.
   2. Биохимическое исследование крови (сахар АЦ, мочевая кислота, холестерин, триглицериды, ЛПВП-холестерин, лептин, адипонектин, пролактин) на 0-й, 14-й и 42-й день.
   3. Маркеры костного метаболизма (щелочная фосфатаза в сыворотке, кальций, специфическая для костей фосфатаза, остеокальцин) и гормональные маркеры (эстрадиол, прогестерон, ЛГ, ФСГ и тестостерон) на 0-й и 42-й день.
   4. Образец ДНК на генетические маркеры в 0-е сутки: 1236C/T гена ABCB1, Ser9Gly гена DRD3, Ser311Cys гена DRD2, 267T/C гена 5HTR6, 102T/C гена 5HTR2A, 995G/A гена 5HTR2C, динуклеотидный повтор (GT)n гена BDNF, val108/158Met гена COMT и полиморфизмы гена RGS4.
   5. Эпигенетические маркеры на 0-й и 42-й день. 3-3. Исследование мочи на маркеры костного метаболизма на 0-й и 42-й день: поперечные связи дезоксипиридинолина в моче и С-концевой телопептидный фрагмент мочи коллагена I типа 3-4. Электрокардиограмма на 0-й и 42-й день. 3-5. Потенциальные эксперименты, связанные с событием, в день 0 и день 42: участники получат эксперименты с отрицательностью несоответствия, P50 и слуховой устойчивой реакцией 3-6. Нейрокогнитивные тесты в день 0 и день 42: участники пройдут непрерывный тест производительности (CPT), тест сортировки карточек штата Висконсин (WCST), тест Trail-A, тест Trail-B, тест на беглость речи и отдельные подтесты из теста Wechsler Adult Intelligence. III (диапазон цифр и арифметика).

D. Условия, при которых субъект выбывает из исследования

1. Всякий раз, когда субъект отзывает информированное согласие.
2. Всякий раз, когда происходит серьезное нежелательное явление, связанное с лечением.
3. Всякий раз, когда лечащие психиатры или главный исследователь считают раннее прекращение исследования необходимым для субъекта, учитывая клинические риски и преимущества.
4. Всякий раз, когда субъект в значительной степени нарушает протокол исследования, по мнению лечащего психиатра или главного исследователя.

E. Условия, при которых исследование будет остановлено Поскольку палиперидон ER был одобрен для лечения шизофрении Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, а суточная доза находится в пределах рекомендуемого диапазона, это исследование будет прекращено или приостановлено в следующих случаях: ) распоряжение Комитета по этике исследований о прекращении или приостановлении клинического исследования; (b) распоряжение Центрального компетентного органа здравоохранения о прекращении или приостановлении клинического испытания; (c) когда палиперидон ER становится недоступным в больнице Национального Тайваньского университета.

F. Пробные препараты Таблетки пролонгированного действия палиперидона (Invega): 9 мг/таб, 3 мг/таб

G. Сбор данных и статистический анализ

Поскольку текущее исследование является открытым и одногрупповым, оно не направлено на доказательство эффективности палиперидона для лечения шизофрении. Вместо этого он направлен на оценку того, связаны ли фармакодинамические факторы с клиническим ответом на лечение палиперидоном. Переменные клинического ответа определяются как:

1. Первичная переменная эффективности: частота ответов (доля субъектов, которые отвечают на лечение палиперидоном).

   Ответ на лечение палиперидоном рассчитывается как [(оценка PANSS - исходный уровень PANSS)/(исходный уровень PANSS -30)] * 100%

2. Вторичные переменные эффективности: PSP, CGI-S, ERP и нейрокогнитивные тесты.
3. Переменные побочных эффектов: DIEPSS, шкалы побочных эффектов UKU, масса тела, биохимические маркеры крови, метаболические маркеры, гормональные маркеры и маркеры метаболизма костной ткани.

Частота ответа и другие переменные эффективности были проанализированы с переносом последнего наблюдения и принципом намерения лечить. Частота ответа будет рассчитана на 4, 7, 14, 28 и 42 день, и соответственно будет проанализировано влияние фармакодинамических и генетических эффектов. Демографические данные, концентрация палиперидона в крови и вышеупомянутые переменные будут сравниваться между группой, ответившей на лечение, и группой, не ответившей на последний визит (для сравнения категориальных переменных будет использоваться критерий Пирсона χ2 или точный критерий Фишера; независимый критерий Стьюдента будет использоваться для непрерывных переменных). ). Вторичные переменные эффективности и побочных эффектов на 0-й день (до лечения) и на 42-й день (после лечения) будут сравниваться с парным t-тестом. Связь изменения вышеупомянутых переменных с концентрацией палиперидона в крови будет исследована с помощью теста коэффициента корреляции Пирсона или теста коэффициента корреляции Спирмена. Для корректировки ковариат будет применяться множественный линейный регрессионный анализ.

Качество генотипирования будет проверяться тестами равновесия Харди-Вайнберга. Ассоциация аллельных эффектов генетических маркеров с клиническим ответом и другими переменными результата будет проанализирована с использованием PLINK версии 1.07 19. Другие статистические анализы будут выполняться с использованием SAS® 9.4. Программное обеспечение (SAS Institute Inc., США). Значение p менее 0,05 считалось статистически значимым.