Een farmacokinetische studie van Paliperidon ER

A. Achtergrond Schizofrenie is een heterogene stoornis waarvan de pathofysiologie nog niet helemaal duidelijk is. De behandeling van schizofrenie blijft suboptimaal. Neem bijvoorbeeld risperidon, het responspercentage van een patiënt is slechts 60% tot 80%. De tweede generatie of atypische antipsychotica worden veel gebruikt. Naast de dopamine D2-receptor richten ze zich ook op 5-HT2-receptoren en receptoren van andere neurotransmissiesystemen. Deze antipsychotica van de tweede generatie leiden echter nog steeds tot andere vaak voorkomende bijwerkingen. Daarom is het vinden van voorspellers voor klinische werkzaamheid en bijwerkingenprofiel een noodzakelijke taak. Tot op heden zijn verschillende genetische en niet-genetische factoren gesuggereerd die verband houden met de werkzaamheid en bijwerkingen van antipsychotica. Opmerkelijk is dat de farmacokinetiek, zoals aangegeven door de temporele verandering van de bloedspiegels van antipsychotica, meestal over het hoofd wordt gezien. Het zou een bijdragende factor kunnen zijn waarom de resultaten van farmacogenetische studies gewoonlijk moeilijk te repliceren waren.

Paliperidon (9-hydroxy-risperidon) is een actieve metaboliet van de tweede generatie antipsychotica risperidon. Uit farmacogenetische studies is gebleken dat polymorfismen van sommige genen verband houden met de risperidonconcentratie in het bloed, bijwerkingen en respons op de behandeling. In vergelijking met risperidon heeft paliperidon minder metabole bijwerkingen, treedt de werkzaamheid waarschijnlijk sneller op en is het beter bestand tegen patiënten met leverinsufficiëntie. Verder is paliperidon gevoeliger voor P-glycoproteïne. Er zijn slechts enkele farmacogenetische studies over paliperidon en P-glycoproteïne. Daarom is een van de doelstellingen van dit voorgestelde onderzoek het onderzoeken van de farmacogenetische effecten op de verlengde afgifte van paliperidon (paliperidon ER) voor de acute behandeling van schizofrenie en schizoaffectieve stoornis. De elektrofysiologische afwijkingen zoals gemeten door event-related potentials (ERP) zijn kenmerkende kenmerken van verschillende neuropsychologische stoornissen. Voor schizofrenie zijn vaak tekorten in mismatch-negativiteit, P50 en auditieve steady-state-respons gemeld. Daarom zijn de onderzoekers, naast klinische verbeteringen, ook geïnteresseerd in de vraag of behandeling met paliperidon de tekorten in mismatch-negativiteit, P50 en ASSR kan veranderen.

B. Studiedoelen

1. Het bestuderen van de associatie van kandidaat-genen, die gerelateerd zijn aan de farmacodynamiek en farmacokinetiek van risperidon, met de farmacokinetiek en klinische respons van paliperidon
2. Om de impact van farmacodynamiek op de werkzaamheid (inclusief ERP-verandering en cognitieve functie) en bijwerkingen van paliperidon ER voor acute behandeling van schizofrenie te evalueren
3. Om te evalueren of de farmacodynamiek van paliperidon gerelateerd is aan de metabole, hormonale en botomzetprofielen
4. Om te evalueren of paliperidon ER-behandeling epigenetische markers zal beïnvloeden
5. Om te evalueren of paliperidon ER-behandeling gebeurtenisgerelateerde mogelijkheden en prestaties in neurocognitieve tests zal beïnvloeden

C. Onderzoeksopzet Het is een 6 weken durend, prospectief, open-label, ongecontroleerd en niet-gerandomiseerd onderzoek met paliperidon ER voor patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis in een acute episode. In totaal zullen 40 proefpersonen worden aangeworven.

D. Protocoloverzicht:

Gedurende ten minste de eerste drie weken moeten deelnemers intramuraal worden behandeld op de afdeling acute psychiatrie (03W2) in het National Taiwan University Hospital. Medicatietrouw, werkzaamheid van de behandeling en bijwerkingen zullen worden gecontroleerd en geëvalueerd door de psychiaters die de hoofdonderzoeker of subonderzoekers van deze studie zijn.

1. Dosering van titratie van paliperidon ER:

   Een vaste dosis (9 mg/dag) paliperidon ER zal worden gegeven in de eerste twee weken van de studie (van dag 1 tot dag 14). Vanaf de derde week (dag 15) kan de dosering worden aangepast van 6 tot 12 mg per dag.

2. Medicatieregeling:

   1. Andere antipsychotica dan paliperidon ER zijn niet toegestaan.
   2. Voor benzodiazepines en sedativa/hypnotica: alleen lorazepam tot 4 mg per dag is toegestaan ​​om het stoppen van medicatie, bijwerkingen of symptomen te beheersen.
   3. Anticholinergica: voor de behandeling van extrapiramidale symptomen is alleen biperiden tot 6 mg/dag of trihexyfenidyl tot 15 mg/dag toegestaan.

3. Afmetingen 3-1. Klinische evaluatie op dag 0, dag 4, dag 7, dag 14, dag 28 en dag 42:

   1. Werkzaamheidsevaluatie: positieve en negatieve syndroomschaal (PANSS), persoonlijke en sociale prestatieschaal (PSP), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S)
   2. Evaluatie van bijwerkingen: Drug-Induced Extrapyramidal Symptom Scale (DIEPSS) en Udvalg voor Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scale; eventuele nieuwe ongunstige aandoeningen of verslechtering van de oorspronkelijke aandoeningen zullen als bijwerkingen worden geregistreerd en onmiddellijk worden behandeld.
   3. Lichaamsgewicht. 3-2. Bloedafname op dag 0 (40 ml), dag 14 (15 ml) en dag 42 (40 ml):
   1. Bloedconcentratie van paliperidon en farmacodynamiek van risperidon en paliperidon op dag 0, dag 14 en dag 42.
   2. Bloedbiochemieonderzoek (AC-suiker, urinezuur, cholesterol, triglyceride, HDL-cholesterol, leptine, adiponectine, prolactine) op dag 0, dag 14 en dag 42.
   3. Botomzettingsmarkers (serum alkalische fosfatase, calcium, fosfaat botspecifieke alkalische fosfatase, intact osteocalcine) en hormonale markers (oestradiol, progesteron, LH, FSH en testosteron) op dag 0 en dag 42.
   4. DNA-monster voor genetische markers op dag 0: 1236C/T van het ABCB1-gen, Ser9Gly van het DRD3-gen, Ser311Cys van het DRD2-gen, 267T/C van het 5HTR6-gen, 102T/C van het 5HTR2A-gen, 995G/A van het 5HTR2C-gen, dinucleotideherhaling (GT)n van het BDNF-gen, val108/158Met van het COMT-gen en polymorfismen van het RGS4-gen.
   5. Epigenetische markers op dag 0 en dag 42. 3-3. Urineonderzoek voor markers voor botomzetting op dag 0 en dag 42: urinaire deoxypyridinoline-verknopingen en urinair C-terminaal telopeptidefragment van type I collageen 3-4. Elektrocardiogram op dag 0 en dag 42. 3-5. Event-gerelateerde potentiële experimenten op dag 0 en dag 42: Deelnemers krijgen experimenten van mismatch negativiteit, P50 en auditieve steady-state respons 3-6. Neurocognitieve tests op dag 0 en dag 42: deelnemers krijgen een Continuous Performance Test (CPT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Trail-A-test, Trail-B-test, verbale fluency-test en geselecteerde subtests van Wechsler Adult Intelligence Test- III (cijferreeks en rekenen).

D. Omstandigheden wanneer een proefpersoon stopt met het onderzoek

1. Telkens wanneer een proefpersoon de geïnformeerde toestemming intrekt.
2. Telkens wanneer zich een ernstige, tijdens de behandeling optredende bijwerking voordoet.
3. Telkens wanneer de behandelende psychiaters of de hoofdonderzoeker vroegtijdige uitval noodzakelijk achten voor een proefpersoon, rekening houdend met de risico's en voordelen klinisch.
4. Wanneer een proefpersoon in significante mate het onderzoeksprotocol schendt, zoals beoordeeld door de behandelende psychiaters of de hoofdonderzoeker.

E. Omstandigheden waaronder het onderzoek wordt stopgezet Aangezien paliperidon ER is goedgekeurd voor de behandeling van schizofrenie door de Food and Drug Administration en de dagelijkse dosis binnen het aanbevolen bereik ligt, zal dit onderzoek worden beëindigd of opgeschort in de volgende situaties: (a ) opdracht van de Ethische Onderzoekscommissie om de klinische proef te beëindigen of op te schorten; b) bevel van de centrale bevoegde gezondheidsautoriteit om de klinische proef te beëindigen of op te schorten; (c) wanneer paliperidon ER niet meer beschikbaar is in het National Taiwan University Hospital.

F. Proefmedicatie Paliperidon-tabletten met verlengde afgifte (Invega): 9 mg/tabblad, 3 mg/tabblad

G. Gegevensverzameling en statistische analyse

Aangezien de huidige studie een open-label en eenarmige studie is, is het niet bedoeld om de werkzaamheid van paliperidon voor de behandeling van schizofrenie te bewijzen. In plaats daarvan is het bedoeld om te evalueren of farmacodynamische factoren verband houden met de klinische respons van de behandeling met paliperidon. De variabelen van klinische respons worden gedefinieerd als:

1. Primaire werkzaamheidsvariabele: responspercentage (de verhouding van proefpersonen die reageren op behandeling met paliperidon).

   Respons op behandeling met paliperidon wordt berekend als [(PANSSevaluatie - PANSSbaseline)/ (PANSSbaseline -30)]*100%

2. Secundaire werkzaamheidsvariabelen: PSP, CGI-S, ERP's en neurocognitieve tests
3. Bijwerkingsvariabelen: DIEPSS, UKU-bijwerkingsschalen, lichaamsgewicht, markers voor bloedchemie, metabolische markers, hormonale markers en markers voor botomzetting

Responspercentage en andere werkzaamheidsvariabelen werden geanalyseerd waarbij de laatste observatie werd overgedragen en de intention-to-treat-principes. Het responspercentage wordt berekend op dag 4, 7, 14, 28 en 42 en de impact van farmacodynamiek en genetische effecten wordt dienovereenkomstig geanalyseerd. Demografische gegevens, paliperidonconcentratie in het bloed en de bovengenoemde variabelen zullen bij het laatste bezoek worden vergeleken tussen respondergroep en non-respondergroep (Pearson χ2-test of Fisher exact-test zal worden gebruikt om categorische variabelen te vergelijken; onafhankelijke t-test zal worden gebruikt voor continue variabelen ). De secundaire werkzaamheids- en bijwerkingenvariabelen op dag 0 (vóór de behandeling) en dag 42 (na de behandeling) zullen worden vergeleken met een gepaarde t-test. De relatie tussen de verandering van de bovengenoemde variabelen en de paliperidonconcentratie in het bloed zal worden onderzocht met de correlatiecoëfficiënttest van Pearson of de Spearman's correlatiecoëfficiënttest. Meervoudige lineaire regressieanalyse zal worden toegepast voor aanpassingen van covariaten.

De genotyperingskwaliteit zal worden gecontroleerd door Hardy-Weinberg-evenwichtstesten. Associatie van de allelische effecten van de genetische markers met klinische respons en andere uitkomstvariabelen zal worden geanalyseerd met behulp van PLINK versie 1.07 19. Andere statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van SAS®9.4 Software (SAS Institute Inc., VS). Een p-waarde van minder dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.