Icke underlägsenhet för fast kombination av beklometasondipropionat (BDP) + formoterolfumarat (FF) + glykopyrroniumbromid (GB) kontra kombination av flutikasonfuroat (FlF)/vilanterol (VI) + tiotropiumbromid vid kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD)

Inklusionskriterier:

1. Manliga och kvinnliga vuxna i åldern ≥ 40 år med skriftligt informerat samtycke som erhållits innan någon studierelaterad procedur.
2. Patienter med diagnosen KOL minst 12 månader före screeningbesöket (enligt GOLD-dokument uppdaterat 2014).
3. Aktuella rökare eller före detta rökare som slutat röka minst 6 månader före screeningbesöket, med en rökhistorik på minst 10 packår [packår = (antal cigaretter per dag x antal år)/20].
4. En post-bronkdilaterande FEV1 < 50 % av det förväntade normalvärdet och en post-bronkdilaterande forcerad expiratorisk volym vid en sekund (FEV1)/forcerad vitalkapacitet (FVC) < 0,7 minst 10-15 min efter 4 bloss (4 x 100 μg) Salbutamol pMDI. Om detta kriterium inte är uppfyllt vid screening kan testet upprepas en gång före randomisering.

5. En dokumenterad historia av minst en exacerbation under de 12 månaderna före screeningbesöket.

   KOL-exacerbation kommer att definieras enligt följande:

   "En ihållande försämring av patientens tillstånd (dyspné, hosta och/eller sputumproduktion/purulens), från det stabila tillståndet och bortom normala variationer från dag till dag, som är akut i början och nödvändiggör en förändring av regelbunden medicinering hos en patient med underliggande KOL som inkluderar förskrivning av systemiska kortikosteroider och/eller antibiotika eller behov av sjukhusvistelse”. Även dokumenterade besök på akutmottagning på grund av KOL-exacerbation anses vara acceptabla för att uppfylla detta kriterium.

6. Patienter under dubbelbehandling i minst 2 månader före screeningbesök med antingen:

   1. inhalerade kortikosteroider/långverkande β2-agonistkombinationer (fast eller fri), utan regelbunden användning av kortverkande muskarinantagonist (regelbunden användning innebär 2 bloss 4 gånger per dag minst) eller
   2. inhalerade kortikosteroider/långverkande muskarinantagonister fri kombination, utan regelbunden användning av kortverkande β2-agonist (regelbunden användning innebär 2 bloss 4 gånger per dag minst) eller
   3. Inhalerad långverkande β2-agonist och inhalerad långverkande muskarinantagonist eller
   4. Patienter under monoterapi med långverkande muskarinantagonist i minst 2 månader före screening.
7. Symtomatiska patienter vid screening med en CAT-poäng ≥10.
8. En samarbetsvillig attityd och förmåga att använda inhalatorerna korrekt.
9. En samarbetsvillig attityd och förmåga att korrekt använda den dagliga elektroniska dagboken (eDiary).

Exklusions kriterier:

1. Gravida eller ammande kvinnor och alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida (dvs. kvinnor i fertil ålder) OM INTE är villiga att använda en eller flera preventivmetoder enligt definitionen i protokollet
2. Patienter med en aktuell klinisk diagnos av astma med ett läkarebedömt behov av inhalerad eller oral kortikosteroidbehandling

3. Patienter som behöver använda följande mediciner:

   1. En kur med systemiska steroider längre än 3 dagar för exacerbation av KOL under de 4 veckorna före screening
   2. En antibiotikakur för exacerbation av KOL längre än 7 dagar under de 4 veckorna före screening
   3. fosfodiesteras-4 (PDE4)-hämmare under de fyra veckorna före screening
   4. Användning av antibiotika för en nedre luftvägsinfektion (t.ex. lunginflammation) under de fyra veckorna före screening
4. KOL-exacerbation som kräver förskrivning av systemiska kortikosteroider och/eller antibiotika eller sjukhusvistelse under inkörningsperioden
5. Patienter som behandlats med icke-kardioselektiva β-blockerare under månaden före screeningbesöket eller under inkörningsperioden. Dessa patienter kan komma in i studien efter intag av icke-selektiva β-blockerare och/eller kardioselektiva β-blockerare i minst 10 dagar före randomisering
6. Patienter som behandlas med långtidsverkande antihistaminer såvida de inte tas med stabil regim minst 2 månader före screening och som ska bibehållas konstant under studien, eller om de tas som orenata (PRN).
7. Patienter som behöver långvarig (minst 12 timmar dagligen) syrgasbehandling för kronisk hypoxemi.
8. Andra kända andningsstörningar än KOL som kan påverka studieläkemedlets effektivitet enligt utredarens bedömning
9. Patienter som har kliniskt signifikant kardiovaskulärt tillstånd

10. Patienter med förmaksflimmer (AF):

    1. Paroxysmalt förmaksflimmer
    2. Ihållande: AF-episod varar antingen längre än 7 dagar eller kräver avbrytande av elkonvertering, antingen med läkemedel eller genom likströmskonvertering (DCC) inom 6 månader från screening
    3. Långvarig persistent enligt definition av kontinuerligt förmaksflimmer diagnostiserat i mindre än 6 månader med eller utan en rytmkontrollstrategi
    4. Permanent: i minst 6 månader med en vila ventrikulär frekvens ≥ 100/min kontrollerad med en taktkontrollstrategi (d.v.s. selektiv β-blockerare, kalciumkanalblockerare, pacemakerplacering, digoxin eller ablationsterapi)
11. Ett onormalt och kliniskt signifikant 12-avlednings-EKG som kan påverka patientens säkerhet enligt utredarens bedömning Patienter vars elektrokardiogram (EKG12-avledning) visar QT-intervall korrigerat med Fridericia Correction Formula (QTcF) >450 ms för män eller QTcF >470 ms för kvinnor vid screeningbesök är inte kvalificerade (inte tillämpligt för patient med pacemaker)
12. Medicinsk diagnos av trångvinkelglaukom, prostatahypertrofi eller blåshalsobstruktion som enligt utredaren skulle förhindra användning av antikolinerga medel
13. Anamnes med överkänslighet mot antikolinergika, β2-agonist, kortikosteroider eller något av hjälpämnena som ingår i någon av formuleringarna som används i prövningen, vilket kan ge kontraindikationer eller påverka studieläkemedlets effektivitet enligt utredarens bedömning
14. Kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser som indikerar en signifikant eller instabil samtidig sjukdom som kan påverka studieläkemedlets effektivitet eller säkerhet enligt utredarens bedömning
15. Patienter med hypokalemi (serumkaliumnivåer <3,5 milliekvivalenter per liter (mEq/L) (eller 3,5 mmol/L)) eller okontrollerad hyperkalemi enligt utredarens bedömning
16. Instabil samtidig sjukdom: t.ex. okontrollerad hypertyreos, okontrollerad diabetes mellitus eller annan endokrin sjukdom; signifikant nedsatt leverfunktion; signifikant nedsatt njurfunktion; okontrollerad gastrointestinal sjukdom (t. aktivt magsår); okontrollerad neurologisk sjukdom; okontrollerad hematologisk sjukdom; okontrollerade autoimmuna störningar eller andra som kan påverka studieläkemedlets effektivitet eller säkerhet enligt utredarens bedömning.
17. Patienter med någon anamnes på malignitet som sannolikt kommer att resultera i betydande funktionsnedsättning eller sannolikt kommer att kräva betydande medicinsk eller kirurgisk intervention inom de närmaste sex månaderna (efter V1) eller med malignitet för vilken de för närvarande genomgår strålbehandling eller kemoterapi
18. Historik om alkoholmissbruk och/eller drog-/drogmissbruk inom 12 månader före screeningbesöket
19. Deltagande i en annan klinisk prövning där undersökningsläkemedlet erhölls mindre än 8 veckor före screeningbesöket