Non inferiorità della combinazione fissa di beclometasone dipropionato (BDP) + formoterolo fumarato (FF) + glicopirronio bromuro (GB) rispetto alla combinazione di fluticasone furoato (FlF)/vilanterolo (VI) + tiotropio bromuro nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Criterio di inclusione:

1. Adulti di sesso maschile e femminile di età ≥ 40 anni con consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Pazienti con diagnosi di BPCO almeno 12 mesi prima della visita di screening (secondo documento GOLD aggiornato 2014).
3. Attuali fumatori o ex fumatori che hanno smesso di fumare almeno 6 mesi prima della visita di screening, con una storia di fumo di almeno 10 anni di pacchetto [pack-anno = (numero di sigarette al giorno x numero di anni)/20].
4. Un FEV1 post-broncodilatatore < 50% del valore normale previsto e un volume espiratorio forzato post-broncodilatatore a un secondo (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) < 0,7 almeno 10-15 min dopo 4 puff (4 x 100 μg ) di salbutamolo pMDI. Se questo criterio non è soddisfatto allo screening, il test può essere ripetuto una volta prima della randomizzazione.

5. Una storia documentata di almeno una riacutizzazione nei 12 mesi precedenti la visita di screening.

   La riacutizzazione della BPCO sarà definita in base a quanto segue:

   "Un peggioramento prolungato delle condizioni del paziente (dispnea, tosse e/o produzione di espettorato/purulenza), rispetto allo stato stabile e oltre le normali variazioni giornaliere, che ha un esordio acuto e richiede un cambiamento nella terapia regolare in un paziente con BPCO sottostante che include prescrizioni di corticosteroidi sistemici e/o antibiotici o necessità di ricovero ospedaliero”. Anche le visite documentate a un pronto soccorso a causa di una riacutizzazione della BPCO sono considerate accettabili per soddisfare questo criterio.

6. Pazienti in doppia terapia per almeno 2 mesi prima della visita di screening con:

   1. corticosteroidi per via inalatoria/associazione β2-agonista a lunga durata d'azione (fissa o libera), senza uso regolare di antagonisti muscarinici a breve durata d'azione (uso regolare significa 2 puff 4 volte al giorno almeno) o
   2. combinazione libera di corticosteroidi per via inalatoria/antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione, senza uso regolare di β2-agonisti a breve durata d'azione (uso regolare significa 2 puff 4 volte al giorno almeno) o
   3. β2-agonisti a lunga durata d'azione per via inalatoria e antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione per via inalatoria o
   4. Pazienti in monoterapia con antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione per almeno 2 mesi prima dello screening.
7. Pazienti sintomatici allo screening con un punteggio CAT ≥10.
8. Atteggiamento collaborativo e capacità di utilizzare correttamente gli inalatori.
9. Atteggiamento collaborativo e capacità di utilizzare correttamente l'Agenda elettronica quotidiana (eDiary).

Criteri di esclusione:

1. Le donne in gravidanza o in allattamento e tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta (es. donne in età fertile) A MENO CHE non siano disposte a utilizzare uno o più metodi contraccettivi come definito nel protocollo
2. Pazienti con una diagnosi clinica attuale di asma con necessità giudicata dal medico di terapia con corticosteroidi per via inalatoria o orale

3. Pazienti che richiedono l'uso dei seguenti farmaci:

   1. Un ciclo di steroidi sistemici di durata superiore a 3 giorni per riacutizzazione della BPCO nelle 4 settimane precedenti lo screening
   2. Un ciclo di antibiotici per la riacutizzazione della BPCO più lungo di 7 giorni nelle 4 settimane precedenti lo screening
   3. inibitori della fosfodiesterasi-4 (PDE4) nelle 4 settimane precedenti lo screening
   4. Uso di antibiotici per un'infezione del tratto respiratorio inferiore (ad esempio polmonite) nelle 4 settimane precedenti lo screening
4. Riacutizzazione della BPCO che richiede prescrizioni di corticosteroidi sistemici e/o antibiotici o ospedalizzazione durante il periodo di rodaggio
5. Pazienti trattati con β-bloccanti non cardioselettivi nel mese precedente la visita di screening o durante il periodo di rodaggio. Tali pazienti possono entrare nello studio dopo la sospensione dei β-bloccanti non selettivi e/o l'assunzione di β-bloccanti cardioselettivi per almeno 10 giorni prima della randomizzazione
6. Pazienti trattati con antistaminici a lunga durata d'azione a meno che non assunti a regime stabile almeno 2 mesi prima dello screening e da mantenere costante durante lo studio, o se assunti come ore nata (PRN).
7. Pazienti che richiedono ossigenoterapia a lungo termine (almeno 12 ore al giorno) per ipossiemia cronica.
8. Disturbi respiratori noti diversi dalla BPCO che possono influire sull'efficacia del farmaco in studio secondo il giudizio dello sperimentatore
9. Pazienti con condizioni cardiovascolari clinicamente significative

10. Pazienti con fibrillazione atriale (FA):

    1. Fibrillazione atriale parossistica
    2. Persistente: l'episodio di FA dura più di 7 giorni o richiede la risoluzione mediante cardioversione, con farmaci o mediante cardioversione a corrente diretta (DCC) entro 6 mesi dallo screening
    3. Lunga durata Persistente come definito da fibrillazione atriale continua diagnosticata da meno di 6 mesi con o senza una strategia di controllo del ritmo
    4. Permanente: per almeno 6 mesi con una frequenza ventricolare a riposo ≥ 100/min controllata con una strategia di controllo della frequenza (ad es. β-bloccante selettivo, calcio-antagonista, posizionamento di pacemaker, digossina o terapia ablativa)
11. Un ECG a 12 derivazioni anormale e clinicamente significativo che può influire sulla sicurezza del paziente secondo il giudizio dello sperimentatore Pazienti il ​​cui elettrocardiogramma (ECG a 12 derivazioni) mostra un intervallo QT corretto dalla formula di correzione di Fridericia (QTcF) >450 ms per i maschi o QTcF >470 ms per le donne alla visita di screening non sono ammissibili (non applicabile per paziente con pacemaker)
12. Diagnosi medica di glaucoma ad angolo chiuso, ipertrofia prostatica o ostruzione del collo vescicale che, a parere dello sperimentatore, impedirebbe l'uso di agenti anticolinergici
13. Storia di ipersensibilità agli anticolinergici, ai β2-agonisti, ai corticosteroidi o a uno qualsiasi degli eccipienti contenuti in una qualsiasi delle formulazioni utilizzate nello studio che potrebbero sollevare controindicazioni o influire sull'efficacia del farmaco in studio secondo il giudizio dello sperimentatore
14. Anomalie di laboratorio clinicamente significative che indicano una malattia concomitante significativa o instabile che può influire sull'efficacia o sulla sicurezza del farmaco in studio secondo il giudizio dello sperimentatore
15. Pazienti con ipokaliemia (livelli sierici di potassio <3,5 milliequivalenti per litro (mEq/L) (o 3,5 mmol/L)) o iperkaliemia incontrollata secondo il giudizio dello sperimentatore
16. Malattia concomitante instabile: ad es. ipertiroidismo non controllato, diabete mellito non controllato o altra malattia endocrina; compromissione epatica significativa; insufficienza renale significativa; malattie gastrointestinali non controllate (ad es. ulcera peptica attiva); malattia neurologica incontrollata; malattia ematologica incontrollata; disturbi autoimmuni non controllati o altri che possono influire sull'efficacia o sulla sicurezza del farmaco in studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
17. Pazienti con una storia di tumore maligno che potrebbe comportare una disabilità significativa o che potrebbe richiedere un intervento medico o chirurgico significativo entro i successivi sei mesi (dopo V1) o con tumore maligno per il quale sono attualmente sottoposti a radioterapia o chemioterapia
18. Storia di abuso di alcol e/o abuso di sostanze/droghe nei 12 mesi precedenti la visita di screening
19. Partecipazione a un altro studio clinico in cui il farmaco sperimentale è stato ricevuto meno di 8 settimane prima della visita di screening