Non-inferioriteit van vaste combinatie van beclomethasondipropionaat (BDP) + formoterolfumaraat (FF) + glycopyrroniumbromide (GB) versus combinatie van fluticasonfuroaat (FlF)/Vilanterol (VI) + tiotropiumbromide bij chronische obstructieve longziekte (COPD)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke en vrouwelijke volwassenen van ≥ 40 jaar met schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure.
2. Patiënten met een diagnose van COPD ten minste 12 maanden vóór het screeningsbezoek (volgens GOLD-document bijgewerkt in 2014).
3. Huidige rokers of ex-rokers die ten minste 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek zijn gestopt met roken, met een rookgeschiedenis van ten minste 10 pakjaren [pakjaren = (aantal sigaretten per dag x aantal jaren)/20].
4. Een post-bronchusverwijdende FEV1 < 50% van de voorspelde normale waarde en een post-bronchodilatator geforceerd expiratoir volume op één seconde (FEV1)/geforceerde vitale capaciteit (FVC) < 0,7 minstens 10-15 min na 4 pufjes (4 x 100 μg ) van salbutamol pMDI. Indien bij de screening niet aan dit criterium wordt voldaan, kan de test voor randomisatie één keer worden herhaald.

5. Een gedocumenteerde geschiedenis van ten minste één exacerbatie in de 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.

   COPD-exacerbatie wordt als volgt gedefinieerd:

   "Een aanhoudende verslechtering van de toestand van de patiënt (dyspneu, hoest en/of sputumproductie/purulentie), vanuit de stabiele toestand en voorbij de normale dagelijkse variaties, die acuut begint en een wijziging van de reguliere medicatie bij een patiënt noodzakelijk maakt met onderliggende COPD die voorschriften voor systemische corticosteroïden en/of antibiotica omvat of ziekenhuisopname vereist". Ook gedocumenteerde bezoeken aan een afdeling spoedeisende hulp vanwege COPD-exacerbatie worden als acceptabel beschouwd om aan dit criterium te voldoen.

6. Patiënten onder dubbele therapie gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek met ofwel:

   1. combinatie van inhalatiecorticosteroïden/langwerkende β2-agonisten (vast of gratis), zonder regelmatig gebruik van kortwerkende muscarineantagonisten (regelmatig gebruik betekent minimaal 2 pufjes 4 keer per dag) of
   2. inhalatiecorticosteroïden/langwerkende muscarineantagonistvrije combinatie, zonder regelmatig gebruik van kortwerkende β2-agonist (regelmatig gebruik betekent minimaal 2 pufjes 4 keer per dag) of
   3. Geïnhaleerde langwerkende β2-agonist en geïnhaleerde langwerkende muscarineantagonist of
   4. Patiënten onder monotherapie met een langwerkende muscarineantagonist gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan de screening.
7. Symptomatische patiënten bij screening met een CAT-score ≥10.
8. Een coöperatieve houding en het vermogen om de inhalatoren correct te gebruiken.
9. Een coöperatieve houding en het vermogen om de dagelijkse elektronische agenda (eDiary) correct te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere of zogende vrouwen en alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden (d.w.z. vrouwen die zwanger kunnen worden) TENZIJ bereid zijn een of meer anticonceptiemethoden te gebruiken zoals gedefinieerd in het protocol
2. Patiënten met een huidige klinische diagnose van astma met een door een arts beoordeelde behoefte aan therapie met inhalatiecorticosteroïden of orale corticosteroïden

3. Patiënten die het gebruik van de volgende medicijnen nodig hebben:

   1. Een kuur met systemische steroïden langer dan 3 dagen voor COPD-exacerbatie in de 4 weken voorafgaand aan de screening
   2. Een antibioticakuur voor COPD-exacerbatie langer dan 7 dagen in de 4 weken voorafgaand aan de screening
   3. fosfodiësterase-4 (PDE4)-remmers in de 4 weken voorafgaand aan de screening
   4. Gebruik van antibiotica bij een lage luchtweginfectie (bijvoorbeeld longontsteking) in de 4 weken voorafgaand aan de screening
4. COPD-exacerbatie waarvoor voorschriften voor systemische corticosteroïden en/of antibiotica of ziekenhuisopname tijdens de inloopperiode nodig zijn
5. Patiënten behandeld met niet-cardioselectieve bètablokkers in de maand voorafgaand aan het screeningsbezoek of tijdens de inloopperiode. Die patiënten mogen deelnemen aan de studie na stopzetting van niet-selectieve β-blokkers en/of cardioselectieve inname van β-blokkers gedurende ten minste 10 dagen vóór randomisatie
6. Patiënten die worden behandeld met langwerkende antihistaminica, tenzij ze ten minste 2 maanden voorafgaand aan de screening volgens een stabiel regime worden ingenomen en constant worden gehouden tijdens het onderzoek, of als ze als ore nata (PRN) worden ingenomen.
7. Patiënten die langdurig (minstens 12 uur per dag) zuurstoftherapie nodig hebben voor chronische hypoxemie.
8. Bekende ademhalingsstoornissen anders dan COPD die de werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden volgens het oordeel van de onderzoeker
9. Patiënten met een klinisch significante cardiovasculaire aandoening

10. Patiënten met atriumfibrilleren (AF):

    1. Paroxysmale boezemfibrilleren
    2. Aanhoudend: AF-episode duurt langer dan 7 dagen of vereist beëindiging door cardioversie, hetzij met medicijnen, hetzij door gelijkstroomcardioversie (DCC) binnen 6 maanden na screening
    3. Langdurig Aanhoudend zoals gedefinieerd door continue boezemfibrilleren gediagnosticeerd gedurende minder dan 6 maanden met of zonder ritmecontrolestrategie
    4. Permanent: gedurende ten minste 6 maanden met een ventriculaire frequentie in rust ≥ 100/min, gecontroleerd met een frequentiecontrolestrategie (d.w.z. selectieve β-blokker, calciumantagonist, plaatsing van een pacemaker, digoxine of ablatietherapie)
11. Een abnormaal en klinisch significant ECG met 12 afleidingen dat volgens het oordeel van de onderzoeker van invloed kan zijn op de veiligheid van de patiënt Patiënten bij wie het elektrocardiogram (ECG12-afleiding) een QT-interval vertoont Gecorrigeerd door de Fridericia Correction Formula (QTcF) >450 ms voor mannen of QTcF >470 ms voor vrouwen bij screeningsbezoek komen niet in aanmerking (niet van toepassing voor patiënt met pacemaker)
12. Medische diagnose van nauwekamerhoekglaucoom, prostaathypertrofie of blaashalsobstructie die naar de mening van de onderzoeker het gebruik van anticholinergica zou verhinderen
13. Geschiedenis van overgevoeligheid voor anticholinergica, β2-agonisten, corticosteroïden of een van de hulpstoffen in een van de formuleringen die in het onderzoek zijn gebruikt, wat volgens het oordeel van de onderzoeker contra-indicaties kan opleveren of de werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden
14. Klinisch significante laboratoriumafwijkingen die wijzen op een significante of onstabiele bijkomende ziekte die volgens het oordeel van de onderzoeker de werkzaamheid of de veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden
15. Patiënten met hypokaliëmie (serumkaliumspiegel <3,5 milli-equivalent per liter (mEq/L) (of 3,5 mmol/L)) of ongecontroleerde hyperkaliëmie volgens het oordeel van de onderzoeker
16. Onstabiele gelijktijdige ziekte: b.v. ongecontroleerde hyperthyreoïdie, ongecontroleerde diabetes mellitus of andere endocriene aandoeningen; significante leverfunctiestoornis; significante nierfunctiestoornis; ongecontroleerde gastro-intestinale ziekte (bijv. actieve maagzweer); ongecontroleerde neurologische ziekte; ongecontroleerde hematologische ziekte; ongecontroleerde auto-immuunziekten, of andere die volgens het oordeel van de onderzoeker de werkzaamheid of de veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden.
17. Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteiten die waarschijnlijk zullen leiden tot aanzienlijke invaliditeit of die waarschijnlijk significante medische of chirurgische ingrepen nodig zullen hebben binnen de komende zes maanden (na V1) of met maligniteiten waarvoor ze momenteel bestralingstherapie of chemotherapie ondergaan
18. Geschiedenis van alcoholmisbruik en/of middelen-/drugsmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
19. Deelname aan een ander klinisch onderzoek waarbij het onderzoeksgeneesmiddel minder dan 8 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek werd ontvangen