Ikke-inferioritet av fast kombinasjon av beklometasondipropionat (BDP) + formoterolfumarat (FF) + glykopyrroniumbromid (GB) versus kombinasjon av flutikasonfuroat (FlF)/vilanterol (VI) + tiotropiumbromid ved kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige og kvinnelige voksne i alderen ≥ 40 år med skriftlig informert samtykke innhentet før enhver studierelatert prosedyre.
2. Pasienter med diagnose KOLS minst 12 måneder før screeningbesøket (ifølge GOLD dokument oppdatert 2014).
3. Nåværende røykere eller eksrøykere som slutter å røyke minst 6 måneder før screeningbesøket, med en røykehistorie på minst 10 pakkeår [pakkeår = (antall sigaretter per dag x antall år)/20].
4. En post-bronkodilatator FEV1 < 50 % av den anslåtte normalverdien og et post-bronkodilatator tvungen ekspirasjonsvolum ved ett sekund (FEV1)/forced vital capacity (FVC) < 0,7 minst 10-15 minutter etter 4 drag (4 x 100 μg) ) av salbutamol pMDI. Dersom dette kriteriet ikke er oppfylt ved screening, kan testen gjentas én gang før randomisering.

5. En dokumentert historie med minst én eksacerbasjon i løpet av de 12 månedene før screeningbesøket.

   KOLS-eksaserbasjon vil bli definert i henhold til følgende:

   "En vedvarende forverring av pasientens tilstand (dyspné, hoste og/eller sputumproduksjon/purulens), fra stabil tilstand og utover normale dag-til-dag variasjoner, som er akutt i utbruddet og nødvendiggjør endring av vanlig medisinering hos en pasient med underliggende KOLS som inkluderer forskrivning av systemiske kortikosteroider og/eller antibiotika eller behov for sykehusinnleggelse". Også dokumenterte besøk til akuttmottak på grunn av KOLS-eksaserbasjon anses som akseptable for å oppfylle dette kriteriet.

6. Pasienter under dobbeltbehandling i minst 2 måneder før screeningbesøk med enten:

   1. inhalerte kortikosteroider/langtidsvirkende β2-agonistkombinasjon (fast eller fri), uten regelmessig bruk av korttidsvirkende muskarinantagonist (regelmessig bruk betyr minst 2 drag 4 ganger per dag) eller
   2. inhalerte kortikosteroider/langtidsvirkende muskarinantagonistfri kombinasjon, uten regelmessig bruk av korttidsvirkende β2-agonist (regelmessig bruk betyr minst 2 drag 4 ganger per dag) eller
   3. Inhalert langtidsvirkende β2-agonist og inhalert langtidsvirkende muskarinantagonist eller
   4. Pasienter under monoterapi med langtidsvirkende muskarinantagonist i minst 2 måneder før screening.
7. Symptomatiske pasienter ved screening med en CAT-score ≥10.
8. En samarbeidende holdning og evne til å bruke inhalatorene riktig.
9. En samarbeidende holdning og evne til å bruke den daglige elektroniske dagboken (eDiary) riktig.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinner og alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide (dvs. kvinner i fertil alder) MED MINDRE er villige til å bruke en eller flere prevensjonsmetoder som definert i protokollen
2. Pasienter med en aktuell klinisk astmadiagnose med et legevurdert behov for inhalert eller oral kortikosteroidbehandling

3. Pasienter som trenger bruk av følgende medisiner:

   1. En kur med systemiske steroider lengre enn 3 dager for KOLS-forverring i de 4 ukene før screening
   2. En antibiotikakur for KOLS-eksaserbasjon lenger enn 7 dager i de 4 ukene før screening
   3. fosfodiesterase-4 (PDE4)-hemmere i de 4 ukene før screening
   4. Bruk av antibiotika for en nedre luftveisinfeksjon (f.eks. lungebetennelse) i de 4 ukene før screening
4. KOLS-eksaserbasjon som krever forskrivning av systemiske kortikosteroider og/eller antibiotika eller sykehusinnleggelse i løpet av innkjøringsperioden
5. Pasienter behandlet med ikke-kardioselektive β-blokkere i måneden før screeningbesøket eller under innkjøringsperioden. Disse pasientene kan delta i studien etter uttak av ikke-selektive β-blokkere og/eller inntak av kardioselektive β-blokkere i minst 10 dager før randomisering
6. Pasienter behandlet med langtidsvirkende antihistaminer med mindre de tas med stabilt regime minst 2 måneder før screening og skal holdes konstant under studien, eller hvis de tas som orenata (PRN).
7. Pasienter som trenger langvarig (minst 12 timer daglig) oksygenbehandling for kronisk hypoksemi.
8. Kjente åndedrettslidelser andre enn KOLS som kan påvirke effektiviteten til studiemedikamentet i henhold til etterforskerens vurdering
9. Pasienter som har klinisk signifikant kardiovaskulær tilstand

10. Pasienter med atrieflimmer (AF):

    1. Paroksysmal atrieflimmer
    2. Vedvarende: AF-episode varer enten lenger enn 7 dager eller krever avslutning med kardioversjon, enten med legemidler eller ved likestrøms-kardioversjon (DCC) innen 6 måneder fra screening
    3. Langvarig Vedvarende som definert av kontinuerlig atrieflimmer diagnostisert i mindre enn 6 måneder med eller uten en rytmekontrollstrategi
    4. Permanent: i minst 6 måneder med en hvileventrikkelfrekvens ≥ 100/min kontrollert med en frekvenskontrollstrategi (dvs. selektiv β-blokker, kalsiumkanalblokker, pacemakerplassering, digoksin eller ablasjonsterapi)
11. Et unormalt og klinisk signifikant 12-avlednings-EKG som kan påvirke sikkerheten til pasienten i henhold til etterforskerens vurdering. Pasienter hvis elektrokardiogram (EKG12-avledning) viser QT-intervall korrigert med Fridericia Correction Formula (QTcF) >450 ms for menn eller QTcF >470 ms for kvinner ved screeningbesøk er ikke kvalifisert (gjelder ikke for pasienter med pacemaker)
12. Medisinsk diagnose av trangvinklet glaukom, prostatahypertrofi eller blærehalsobstruksjon som etter etterforskerens oppfatning ville forhindre bruk av antikolinerge midler
13. Anamnese med overfølsomhet overfor antikolinergika, β2-agonist, kortikosteroider eller noen av hjelpestoffene i noen av formuleringene brukt i studien som kan øke kontraindikasjoner eller påvirke effektiviteten til studiemedikamentet i henhold til etterforskerens vurdering
14. Klinisk signifikante laboratorieavvik som indikerer en signifikant eller ustabil samtidig sykdom som kan påvirke effekten eller sikkerheten til studiemedikamentet i henhold til etterforskerens vurdering
15. Pasienter med hypokalemi (serumkaliumnivåer <3,5 milliekvivalent per liter (mEq/L) (eller 3,5 mmol/L)) eller ukontrollert hyperkalemi i henhold til etterforskerens vurdering
16. Ustabil samtidig sykdom: f.eks. ukontrollert hypertyreose, ukontrollert diabetes mellitus eller annen endokrin sykdom; betydelig nedsatt leverfunksjon; betydelig nedsatt nyrefunksjon; ukontrollert gastrointestinal sykdom (f. aktivt magesår); ukontrollert nevrologisk sykdom; ukontrollert hematologisk sykdom; ukontrollerte autoimmune lidelser, eller andre som kan påvirke effektiviteten eller sikkerheten til studiemedikamentet i henhold til etterforskerens vurdering.
17. Pasienter med en tidligere malignitet som sannsynligvis vil resultere i betydelig funksjonshemming eller sannsynligvis vil kreve betydelig medisinsk eller kirurgisk intervensjon i løpet av de neste seks månedene (etter V1) eller med malignitet som de for tiden gjennomgår strålebehandling eller kjemoterapi for
18. Historie om alkoholmisbruk og/eller rusmisbruk innen 12 måneder før screeningbesøket
19. Deltakelse i en annen klinisk studie der undersøkelsesmedisin ble mottatt mindre enn 8 uker før screeningbesøk