Non-infériorité de l'association fixe dipropionate de béclométhasone (BDP) + fumarate de formotérol (FF) + bromure de glycopyrronium (GB) versus association furoate de fluticasone (FlF)/Vilanterol (VI) + bromure de tiotropium dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Critère d'intégration:

1. Adultes de sexe masculin et féminin âgés de ≥ 40 ans avec consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure liée à l'étude.
2. Patients ayant un diagnostic de BPCO au moins 12 mois avant la visite de dépistage (selon le document GOLD mis à jour 2014).
3. Fumeurs actuels ou ex-fumeurs qui ont arrêté de fumer au moins 6 mois avant la visite de dépistage, avec un historique de tabagisme d'au moins 10 paquets-années [paquet-années = (nombre de cigarettes par jour x nombre d'années)/20].
4. Un VEMS post-bronchodilatateur < 50 % de la valeur normale prédite et un volume expiratoire maximal post-bronchodilatateur à une seconde (FEV1)/capacité vitale forcée (FVC) < 0,7 au moins 10-15 min après 4 bouffées (4 x 100 μg ) de salbutamol pMDI. Si ce critère n'est pas rempli lors du dépistage, le test peut être répété une fois avant la randomisation.

5. Une histoire documentée d'au moins une exacerbation dans les 12 mois précédant la visite de dépistage.

   L'exacerbation de la MPOC sera définie selon les critères suivants :

   "Une aggravation prolongée de l'état du patient (dyspnée, toux et/ou production/purulence d'expectorations), à partir de l'état stable et au-delà des variations quotidiennes normales, d'apparition aiguë et nécessitant une modification de la médication régulière chez un patient avec BPCO sous-jacente qui comprend des prescriptions de corticostéroïdes systémiques et/ou d'antibiotiques ou un besoin d'hospitalisation ». De plus, les visites documentées à un service d'urgence en raison d'une exacerbation de la MPOC sont considérées comme acceptables pour remplir ce critère.

6. Patients sous bithérapie pendant au moins 2 mois avant la visite de dépistage avec soit :

   1. association corticoïdes inhalés/β2-agonistes de longue durée d'action (fixe ou libre), sans utilisation régulière d'antagoniste muscarinique de courte durée d'action (utilisation régulière signifie 2 bouffées 4 fois par jour au moins) ou
   2. association sans corticoïdes inhalés/antagoniste muscarinique de longue durée d'action, sans utilisation régulière de β2-agoniste de courte durée d'action (utilisation régulière signifie 2 bouffées 4 fois par jour au moins) ou
   3. Agoniste β2 à longue durée d'action inhalé et antagoniste muscarinique à longue durée d'action inhalé ou
   4. Patients sous monothérapie avec un antagoniste muscarinique à action prolongée pendant au moins 2 mois avant le dépistage.
7. Patients symptomatiques au dépistage avec un score CAT ≥10.
8. Une attitude coopérative et une capacité à utiliser correctement les inhalateurs.
9. Une attitude coopérative et une capacité à utiliser correctement l'agenda électronique quotidien (eDiary).

Critère d'exclusion:

1. Les femmes enceintes ou allaitantes et toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes (c'est-à-dire femmes en âge de procréer) SAUF si elles sont disposées à utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception telles que définies dans le protocole
2. Patients ayant un diagnostic clinique actuel d'asthme avec un besoin jugé par un médecin d'une corticothérapie inhalée ou orale

3. Patients nécessitant l'utilisation des médicaments suivants :

   1. Une cure de stéroïdes systémiques de plus de 3 jours pour l'exacerbation de la BPCO dans les 4 semaines précédant le dépistage
   2. Une cure d'antibiotiques pour l'exacerbation de la MPOC pendant plus de 7 jours dans les 4 semaines précédant le dépistage
   3. inhibiteurs de la phosphodiestérase-4 (PDE4) dans les 4 semaines précédant le dépistage
   4. Utilisation d'antibiotiques pour une infection des voies respiratoires inférieures (par exemple, une pneumonie) dans les 4 semaines précédant le dépistage
4. Exacerbation de BPCO nécessitant la prescription de corticoïdes systémiques et/ou d'antibiotiques ou une hospitalisation en période de rodage
5. Patients traités par des β-bloquants non cardio-sélectifs dans le mois précédant la visite de dépistage ou pendant la période de rodage. Ces patients peuvent entrer dans l'étude après le sevrage des β-bloquants non sélectifs et/ou la prise de β-bloquants cardio-sélectifs pendant au moins 10 jours avant la randomisation.
6. Patients traités avec des antihistaminiques à action prolongée à moins qu'ils ne soient pris à un régime stable au moins 2 mois avant le dépistage et qu'ils soient maintenus constants pendant l'étude, ou s'ils sont pris sous forme d'o re nata (PRN).
7. Patients nécessitant une oxygénothérapie à long terme (au moins 12 heures par jour) pour une hypoxémie chronique.
8. Troubles respiratoires connus autres que la MPOC pouvant avoir un impact sur l'efficacité du médicament à l'étude selon le jugement de l'investigateur
9. Les patients qui ont une maladie cardiovasculaire cliniquement significative

10. Patients atteints de fibrillation auriculaire (FA) :

    1. Fibrillation auriculaire paroxystique
    2. Persistant : l'épisode de FA dure plus de 7 jours ou nécessite une interruption par cardioversion, soit avec des médicaments, soit par cardioversion à courant continu (DCC) dans les 6 mois suivant le dépistage
    3. Persistant tel que défini par une fibrillation auriculaire continue diagnostiquée depuis moins de 6 mois avec ou sans stratégie de contrôle du rythme
    4. Permanent : depuis au moins 6 mois avec une fréquence ventriculaire au repos ≥ 100/min contrôlée par une stratégie de contrôle de la fréquence (c'est-à-dire un β-bloquant sélectif, un inhibiteur calcique, la mise en place d'un stimulateur cardiaque, la digoxine ou une thérapie par ablation)
11. Un ECG à 12 dérivations anormal et cliniquement significatif pouvant avoir un impact sur la sécurité du patient selon le jugement de l'investigateur Patients dont l'électrocardiogramme (ECG12 dérivation) montre un intervalle QT corrigé par la formule de correction de Fridericia (QTcF) > 450 ms pour les hommes ou QTcF > 470 ms pour les femmes lors de la visite de dépistage ne sont pas éligibles (ne s'applique pas aux patients porteurs d'un stimulateur cardiaque)
12. Diagnostic médical de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie prostatique ou d'obstruction du col de la vessie qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait l'utilisation d'agents anticholinergiques
13. Antécédents d'hypersensibilité aux anticholinergiques, aux β2-agonistes, aux corticostéroïdes ou à l'un des excipients contenus dans l'une des formulations utilisées dans l'essai, pouvant soulever des contre-indications ou avoir un impact sur l'efficacité du médicament à l'étude selon le jugement de l'investigateur
14. Anomalies de laboratoire cliniquement significatives indiquant une maladie concomitante significative ou instable pouvant avoir un impact sur l'efficacité ou l'innocuité du médicament à l'étude selon le jugement de l'investigateur
15. Patients présentant une hypokaliémie (taux de potassium sérique <3,5 milliéquivalents par litre (mEq/L) (ou 3,5 mmol/L)) ou une hyperkaliémie non contrôlée selon le jugement de l'investigateur
16. Maladie concomitante instable : par ex. hyperthyroïdie non contrôlée, diabète sucré non contrôlé ou autre maladie endocrinienne ; insuffisance hépatique importante; insuffisance rénale importante; maladie gastro-intestinale non contrôlée (par ex. ulcère peptique actif); maladie neurologique incontrôlée; maladie hématologique non contrôlée ; troubles auto-immuns non contrôlés, ou autres qui peuvent avoir un impact sur l'efficacité ou l'innocuité du médicament à l'étude selon le jugement de l'investigateur.
17. Patients ayant des antécédents de malignité susceptibles d'entraîner une invalidité importante ou susceptibles de nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale importante dans les six prochains mois (après V1) ou atteints d'une malignité pour laquelle ils subissent actuellement une radiothérapie ou une chimiothérapie
18. Antécédents d'abus d'alcool et/ou de toxicomanie dans les 12 mois précédant la visite de dépistage
19. Participation à un autre essai clinique où le médicament expérimental a été reçu moins de 8 semaines avant la visite de dépistage