Não inferioridade da combinação fixa de dipropionato de beclometasona (BDP) + fumarato de formoterol (FF) + brometo de glicopirrônio (GB) versus combinação de furoato de fluticasona (FlF)/vilanterol (VI) + brometo de tiotrópio na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Critério de inclusão:

1. Adultos do sexo masculino e feminino com idade ≥ 40 anos com consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
2. Pacientes com diagnóstico de DPOC pelo menos 12 meses antes da consulta de triagem (de acordo com documento GOLD atualizado em 2014).
3. Fumantes atuais ou ex-fumantes que pararam de fumar pelo menos 6 meses antes da consulta de triagem, com histórico de tabagismo de pelo menos 10 anos-maço [anos-maço = (número de cigarros por dia x número de anos)/20].
4. Um VEF1 pós-broncodilatador < 50% do valor normal previsto e um volume expiratório forçado pós-broncodilatador em um segundo (FEV1)/capacidade vital forçada (CVF) < 0,7 pelo menos 10-15 min após 4 inalações (4 x 100 μg ) de salbutamol pMDI. Se esse critério não for atendido na triagem, o teste pode ser repetido uma vez antes da randomização.

5. Uma história documentada de pelo menos uma exacerbação nos 12 meses anteriores à visita de triagem.

   A exacerbação da DPOC será definida de acordo com o seguinte:

   "Um agravamento sustentado da condição do paciente (dispneia, tosse e/ou produção/purulência de escarro), desde o estado estável e além das variações normais do dia-a-dia, que é agudo no início e requer uma mudança na medicação regular em um paciente com DPOC subjacente que inclui prescrições de corticosteróides sistêmicos e/ou antibióticos ou necessidade de hospitalização". Também visitas documentadas a um departamento de emergência devido à exacerbação da DPOC são consideradas aceitáveis ​​para preencher este critério.

6. Pacientes sob terapia dupla por pelo menos 2 meses antes da consulta de triagem com:

   1. corticosteróides inalatórios/associação de β2-agonistas de ação prolongada (fixos ou livres), sem uso regular de antagonista muscarínico de ação curta (uso regular significa 2 inalações 4 vezes ao dia, pelo menos) ou
   2. combinação livre de corticosteróides inalatórios/antagonista muscarínico de ação prolongada, sem uso regular de β2-agonista de ação curta (uso regular significa 2 inalações 4 vezes ao dia, pelo menos) ou
   3. β2-agonista inalatório de ação prolongada e antagonista muscarínico inalatório de ação prolongada ou
   4. Pacientes em monoterapia com antagonista muscarínico de longa duração por pelo menos 2 meses antes da triagem.
7. Pacientes sintomáticos na triagem com pontuação CAT ≥10.
8. Uma atitude cooperativa e capacidade de usar corretamente os inaladores.
9. Uma atitude cooperativa e capacidade de usar corretamente o diário eletrônico diário (eDiary).

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes e todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar (i.e. mulheres com potencial para engravidar) A MENOS que estejam dispostas a usar um ou mais métodos contraceptivos conforme definido no protocolo
2. Pacientes com diagnóstico clínico atual de asma com necessidade julgada pelo médico de terapia com corticosteroides inalatórios ou orais

3. Pacientes que necessitam de uso dos seguintes medicamentos:

   1. Um curso de esteroides sistêmicos por mais de 3 dias para exacerbação da DPOC nas 4 semanas anteriores à triagem
   2. Um curso de antibióticos para exacerbação da DPOC por mais de 7 dias nas 4 semanas anteriores à triagem
   3. inibidores da fosfodiesterase-4 (PDE4) nas 4 semanas anteriores à triagem
   4. Uso de antibióticos para uma infecção do trato respiratório inferior (por exemplo, pneumonia) nas 4 semanas anteriores à triagem
4. Exacerbação da DPOC que requer prescrição de corticosteroides sistêmicos e/ou antibióticos ou hospitalização durante o período inicial
5. Pacientes tratados com β-bloqueadores não cardioseletivos no mês anterior à visita de triagem ou durante o período inicial. Esses pacientes podem entrar no estudo após a retirada de β-bloqueadores não seletivos e/ou ingestão de β-bloqueadores cardioseletivos por pelo menos 10 dias antes da randomização
6. Pacientes tratados com anti-histamínicos de ação prolongada, a menos que tomados em regime estável pelo menos 2 meses antes da triagem e mantidos constantes durante o estudo, ou se tomados como o re nata (PRN).
7. Pacientes que necessitam de oxigenoterapia de longo prazo (pelo menos 12 horas diárias) para hipoxemia crônica.
8. Distúrbios respiratórios conhecidos além da DPOC que podem afetar a eficácia do medicamento do estudo de acordo com o julgamento do investigador
9. Pacientes com condição cardiovascular clinicamente significativa

10. Pacientes com fibrilação atrial (FA):

    1. Fibrilação Atrial Paroxística
    2. Persistente: o episódio de FA dura mais de 7 dias ou requer término por cardioversão, seja com drogas ou por cardioversão de corrente contínua (DCC) dentro de 6 meses a partir da triagem
    3. Longa duração Persistente definido por fibrilação atrial contínua diagnosticada por menos de 6 meses com ou sem estratégia de controle do ritmo
    4. Permanente: por pelo menos 6 meses com uma frequência ventricular em repouso ≥ 100/min controlada com uma estratégia de controle da frequência (ou seja, betabloqueador seletivo, bloqueador do canal de cálcio, colocação de marcapasso, digoxina ou terapia de ablação)
11. Um ECG de 12 derivações anormal e clinicamente significativo que pode afetar a segurança do paciente de acordo com a avaliação do investigador Pacientes cujo eletrocardiograma (eletrodo ECG12) mostra intervalo QT corrigido pela fórmula de correção de Fridericia (QTcF) >450 ms para homens ou QTcF >470 ms para mulheres na visita de triagem não são elegíveis (não aplicável para pacientes com marca-passo)
12. Diagnóstico médico de glaucoma de ângulo estreito, hipertrofia prostática ou obstrução do colo vesical que, na opinião do investigador, impediria o uso de agentes anticolinérgicos
13. História de hipersensibilidade a anticolinérgicos, β2-agonistas, corticosteróides ou qualquer um dos excipientes contidos em qualquer uma das formulações usadas no estudo, o que pode levantar contra-indicações ou afetar a eficácia do medicamento do estudo de acordo com o julgamento do investigador
14. Anormalidades laboratoriais clinicamente significativas indicando uma doença concomitante significativa ou instável que pode afetar a eficácia ou a segurança do medicamento do estudo de acordo com o julgamento do investigador
15. Pacientes com hipocalemia (níveis séricos de potássio <3,5 miliequivalentes por litro (mEq/L) (ou 3,5 mmol/L)) ou hipercalemia não controlada de acordo com o julgamento do investigador
16. Doença concomitante instável: por ex. hipertireoidismo descontrolado, diabetes mellitus descontrolado ou outra doença endócrina; comprometimento hepático significativo; insuficiência renal significativa; doença gastrointestinal não controlada (por ex. úlcera péptica ativa); doença neurológica descontrolada; doença hematológica descontrolada; distúrbios autoimunes não controlados ou outros que possam afetar a eficácia ou a segurança do medicamento do estudo de acordo com o julgamento do investigador.
17. Pacientes com qualquer história de malignidade que provavelmente resultará em incapacidade significativa ou que provavelmente exigirá intervenção médica ou cirúrgica significativa nos próximos seis meses (após V1) ou com malignidade para a qual estão atualmente sendo submetidos a radioterapia ou quimioterapia
18. Histórico de abuso de álcool e/ou abuso de substâncias/drogas nos 12 meses anteriores à visita de triagem
19. Participação em outro ensaio clínico em que o medicamento em investigação foi recebido menos de 8 semanas antes da consulta de triagem