Non-inferiorita fixní kombinace beklomethason dipropionátu (BDP) + formoterol fumarátu (FF) + glykopyrronium bromidu (GB) versus kombinace flutikason furoátu (FlF)/vilanterolu (VI) + tiotropium bromidu u chronické obstrukční plicní nemoci (COPD)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí muži a ženy ve věku ≥ 40 let s písemným informovaným souhlasem získaným před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.
2. Pacienti s diagnózou CHOPN alespoň 12 měsíců před screeningovou návštěvou (podle dokumentu GOLD aktualizovaného 2014).
3. Současní kuřáci nebo bývalí kuřáci, kteří přestali kouřit alespoň 6 měsíců před screeningovou návštěvou, s historií kouření alespoň 10 let v balení [roky v balení = (počet cigaret za den x počet let)/20].
4. FEV1 po bronchodilataci < 50 % předpokládané normální hodnoty a po bronchodilatačním usilovném výdechovém objemu za jednu sekundu (FEV1)/usilovaná vitální kapacita (FVC) < 0,7 alespoň 10–15 minut po 4 vdechech (4 x 100 μg ) salbutamolu pMDI. Pokud toto kritérium není při screeningu splněno, lze test před randomizací jednou zopakovat.

5. Zdokumentovaná anamnéza alespoň jedné exacerbace během 12 měsíců před screeningovou návštěvou.

   Exacerbace CHOPN bude definována následovně:

   „Trvalé zhoršování pacientova stavu (dušnost, kašel a/nebo tvorba/hnisání sputa), ze stabilního stavu a mimo běžné denní odchylky, které je akutní a vyžaduje u pacienta změnu pravidelné medikace. se základní CHOPN, která zahrnuje předepisování systémových kortikosteroidů a/nebo antibiotik nebo nutnost hospitalizace“. Za přijatelné pro splnění tohoto kritéria jsou považovány i zdokumentované návštěvy na pohotovosti kvůli exacerbaci CHOPN.

6. Pacienti pod dvojitou terapií po dobu alespoň 2 měsíců před screeningovou návštěvou buď:

   1. kombinace inhalačních kortikosteroidů/dlouhodobě působících β2-agonistů (fixní nebo zdarma), bez pravidelného užívání krátkodobě působícího muskarinového antagonisty (pravidelné užívání znamená 2 vstřiky alespoň 4x denně) nebo
   2. inhalační kortikosteroidy/volná kombinace muskarinových antagonistů s dlouhodobým účinkem, bez pravidelného užívání krátkodobě působícího β2-agonisty (pravidelné užívání znamená 2 vstřiky alespoň 4x denně) nebo
   3. Inhalační dlouhodobě působící β2-agonista a inhalační dlouhodobě působící muskarinový antagonista popř.
   4. Pacienti v monoterapii dlouhodobě působícím muskarinovým antagonistou po dobu nejméně 2 měsíců před screeningem.
7. Symptomatičtí pacienti při screeningu s CAT skóre ≥10.
8. Kooperativní přístup a schopnost správně používat inhalátory.
9. Kooperativní přístup a schopnost správně používat denní elektronický deník (eDiary).

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy a všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět (tj. ženy ve fertilním věku), POKUD nejsou ochotny používat jednu nebo více metod antikoncepce, jak je definováno v protokolu
2. Pacienti se současnou klinickou diagnózou astmatu s lékařem posouzenou potřebou léčby inhalačními nebo perorálními kortikosteroidy

3. Pacienti vyžadující užívání následujících léků:

   1. Léčba systémovými steroidy delší než 3 dny pro exacerbaci CHOPN během 4 týdnů před screeningem
   2. Léčba antibiotiky pro exacerbaci CHOPN delší než 7 dní během 4 týdnů před screeningem
   3. inhibitory fosfodiesterázy-4 (PDE4) během 4 týdnů před screeningem
   4. Užívání antibiotik na infekci dolních cest dýchacích (např. zápal plic) během 4 týdnů před screeningem
4. Exacerbace CHOPN vyžadující předepisování systémových kortikosteroidů a/nebo antibiotik nebo hospitalizaci během období záběhu
5. Pacienti léčení nekardioselektivními β-blokátory v měsíci předcházejícím screeningové návštěvě nebo během zaváděcího období. Tito pacienti mohou do studie vstoupit po vysazení neselektivních β-blokátorů a/nebo příjmu kardioselektivních β-blokátorů po dobu nejméně 10 dnů před randomizací
6. Pacienti léčení dlouhodobě působícími antihistaminiky, pokud se neužívají ve stabilním režimu alespoň 2 měsíce před screeningem a mají být udržováni konstantní během studie, nebo pokud jsou užíváni jako orenata (PRN).
7. Pacienti vyžadující dlouhodobou (nejméně 12 hodin denně) oxygenoterapii pro chronickou hypoxémii.
8. Známé respirační poruchy jiné než COPD, které mohou ovlivnit účinnost studovaného léku podle úsudku zkoušejícího
9. Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním

10. Pacienti s fibrilací síní (AF):

    1. Paroxysmální fibrilace síní
    2. Perzistentní: epizoda AF buď trvá déle než 7 dní, nebo vyžaduje ukončení kardioverzí, buď pomocí léků, nebo kardioverzí stejnosměrného proudu (DCC) do 6 měsíců od screeningu
    3. Dlouhodobě přetrvávající, jak je definováno kontinuální fibrilací síní diagnostikovanou po dobu kratší než 6 měsíců s nebo bez strategie kontroly rytmu
    4. Trvalé: po dobu nejméně 6 měsíců s klidovou komorovou frekvencí ≥ 100/min kontrolovanou strategií kontroly frekvence (tj. selektivní β-blokátor, blokátor kalciových kanálů, umístění kardiostimulátoru, digoxin nebo ablační terapie)
11. Abnormální a klinicky významné 12svodové EKG, které může ovlivnit bezpečnost pacienta podle úsudku vyšetřovatele Pacienti, jejichž elektrokardiogram (svod EKG12) ukazuje interval QT korigovaný pomocí Fridericia Correction Formula (QTcF) >450 ms pro muže nebo QTcF >470 ms pro ženy při screeningové návštěvě nejsou způsobilé (neplatí pro pacienty s kardiostimulátorem)
12. Lékařská diagnóza glaukomu s úzkým úhlem, hypertrofie prostaty nebo obstrukce hrdla močového měchýře, která by podle názoru zkoušejícího zabránila použití anticholinergních látek
13. Anamnéza přecitlivělosti na anticholinergika, β2-agonisty, kortikosteroidy nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v jakékoli formulaci použité ve studii, která může podle úsudku zkoušejícího zvýšit kontraindikace nebo ovlivnit účinnost studovaného léku
14. Klinicky významné laboratorní abnormality indikující významné nebo nestabilní doprovodné onemocnění, které může ovlivnit účinnost nebo bezpečnost studovaného léku podle úsudku zkoušejícího
15. Pacienti s hypokalémií (hladiny draslíku v séru < 3,5 miliekvivalentu na litr (mEq/l) (nebo 3,5 mmol/l)) nebo s nekontrolovanou hyperkalémií podle úsudku zkoušejícího
16. Nestabilní souběžné onemocnění: např. nekontrolovaná hypertyreóza, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo jiné endokrinní onemocnění; významné poškození jater; významné poškození ledvin; nekontrolované gastrointestinální onemocnění (např. aktivní peptický vřed); nekontrolované neurologické onemocnění; nekontrolované hematologické onemocnění; nekontrolované autoimunitní poruchy nebo jiné, které mohou ovlivnit účinnost nebo bezpečnost studovaného léčiva podle úsudku výzkumného pracovníka.
17. Pacienti s jakoukoli anamnézou malignity, která pravděpodobně povede k významnému postižení nebo pravděpodobně bude vyžadovat významnou lékařskou nebo chirurgickou intervenci během příštích šesti měsíců (po V1), nebo s maligním onemocněním, kvůli kterému v současné době podstupují radiační terapii nebo chemoterapii
18. Anamnéza zneužívání alkoholu a/nebo zneužívání látek/drog během 12 měsíců před návštěvou screeningu
19. Účast v jiném klinickém hodnocení, kde byl hodnocený lék podán méně než 8 týdnů před screeningovou návštěvou