No inferioridad de la combinación fija de dipropionato de beclometasona (BDP) + fumarato de formoterol (FF) + bromuro de glicopirronio (GB) frente a la combinación de furoato de fluticasona (FlF)/vilanterol (VI) + bromuro de tiotropio en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres adultos de ≥ 40 años con consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Pacientes con diagnóstico de EPOC al menos 12 meses antes de la visita de cribado (según documento GOLD actualizado 2014).
3. Fumadores actuales o exfumadores que dejaron de fumar al menos 6 meses antes de la visita de selección, con un historial de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año [paquetes-año = (número de cigarrillos por día x número de años)/20].
4. Un FEV1 posbroncodilatador < 50 % del valor normal teórico y un volumen espiratorio forzado al primer segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) posbroncodilatador < 0,7 al menos 10-15 min después de 4 inhalaciones (4 x 100 μg ) de salbutamol pMDI. Si este criterio no se cumple en la selección, la prueba puede repetirse una vez antes de la aleatorización.

5. Antecedentes documentados de al menos una exacerbación en los 12 meses anteriores a la visita de selección.

   La exacerbación de la EPOC se definirá de acuerdo con lo siguiente:

   "Un empeoramiento sostenido de la condición del paciente (disnea, tos y/o producción de esputo/purulencia), desde el estado estable y más allá de las variaciones normales diarias, que tiene un inicio agudo y requiere un cambio en la medicación regular en un paciente con EPOC subyacente que incluye prescripción de corticoides sistémicos y/o antibióticos o necesidad de hospitalización". También se consideran aceptables para cumplir este criterio las visitas documentadas a un servicio de urgencias por exacerbación de la EPOC.

6. Pacientes bajo terapia doble durante al menos 2 meses antes de la visita de selección con:

   1. combinación de corticosteroides inhalados/agonistas β2 de acción prolongada (fijos o libres), sin uso regular de antagonista muscarínico de acción corta (uso regular significa 2 inhalaciones 4 veces al día como mínimo) o
   2. combinación libre de corticosteroides inhalados/antagonistas muscarínicos de acción prolongada, sin uso regular de agonista β2 de acción corta (uso regular significa 2 inhalaciones 4 veces al día como mínimo) o
   3. Agonista β2 de acción prolongada inhalado y antagonista muscarínico de acción prolongada inhalado o
   4. Pacientes en monoterapia con antagonistas muscarínicos de acción prolongada durante al menos 2 meses antes de la selección.
7. Pacientes sintomáticos en el cribado con una puntuación CAT ≥10.
8. Actitud cooperativa y capacidad para utilizar correctamente los inhaladores.
9. Actitud cooperativa y capacidad para utilizar correctamente el Diario electrónico diario (eDiary).

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes y todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres en edad fértil) A MENOS QUE estén dispuestas a usar uno o más métodos anticonceptivos como se define en el protocolo
2. Pacientes con un diagnóstico clínico actual de asma con una necesidad a juicio del médico de terapia con corticosteroides inhalados u orales

3. Pacientes que requieren el uso de los siguientes medicamentos:

   1. Un curso de esteroides sistémicos de más de 3 días para la exacerbación de la EPOC en las 4 semanas previas a la selección
   2. Un ciclo de antibióticos para la exacerbación de la EPOC durante más de 7 días en las 4 semanas previas a la selección
   3. inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (PDE4) en las 4 semanas previas a la selección
   4. Uso de antibióticos para una infección del tracto respiratorio inferior (por ejemplo, neumonía) en las 4 semanas previas a la selección
4. Exacerbación de la EPOC que requiere prescripción de corticoides sistémicos y/o antibióticos u hospitalización durante el período de preinclusión
5. Pacientes tratados con bloqueadores beta no cardioselectivos en el mes anterior a la visita de selección o durante el período de preinclusión. Esos pacientes pueden ingresar al estudio después de la retirada de los bloqueadores beta no selectivos y/o la ingesta de bloqueadores beta cardioselectivos durante al menos 10 días antes de la aleatorización.
6. Pacientes tratados con antihistamínicos de acción prolongada a menos que se tomen en un régimen estable al menos 2 meses antes de la selección y se mantengan constantes durante el estudio, o si se toman como or nata (PRN).
7. Pacientes que requieren terapia de oxígeno a largo plazo (al menos 12 horas diarias) para la hipoxemia crónica.
8. Trastornos respiratorios conocidos distintos de la EPOC que pueden afectar a la eficacia del fármaco del estudio según el criterio del investigador
9. Pacientes que tienen una condición cardiovascular clínicamente significativa.

10. Pacientes con fibrilación auricular (FA):

    1. Fibrilación auricular paroxística
    2. Persistente: el episodio de FA dura más de 7 días o requiere terminación por cardioversión, ya sea con medicamentos o por cardioversión de corriente continua (DCC) dentro de los 6 meses posteriores a la selección
    3. Larga duración Persistente definida por fibrilación auricular continua diagnosticada durante menos de 6 meses con o sin una estrategia de control del ritmo
    4. Permanente: durante al menos 6 meses con una frecuencia ventricular en reposo ≥ 100/min controlada con una estrategia de control de frecuencia (es decir, β-bloqueador selectivo, bloqueador de los canales de calcio, colocación de marcapasos, digoxina o terapia de ablación)
11. Un ECG de 12 derivaciones anormal y clínicamente significativo que puede afectar la seguridad del paciente según el criterio del investigador Pacientes cuyo electrocardiograma (derivación ECG12) muestra un intervalo QT corregido por la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) >450 ms para hombres o QTcF >470 ms para mujeres en la visita de selección no son elegibles (no aplicable para pacientes con marcapasos)
12. Diagnóstico médico de glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga que, en opinión del investigador, impediría el uso de agentes anticolinérgicos
13. Antecedentes de hipersensibilidad a anticolinérgicos, agonistas β2, corticosteroides o a alguno de los excipientes contenidos en cualquiera de las formulaciones utilizadas en el ensayo que puedan generar contraindicaciones o afectar la eficacia del fármaco del estudio según el criterio del investigador.
14. Anormalidades de laboratorio clínicamente significativas que indican una enfermedad concomitante significativa o inestable que puede afectar la eficacia o la seguridad del fármaco del estudio según el juicio del investigador.
15. Pacientes con hipopotasemia (niveles de potasio sérico <3,5 miliequivalentes por litro (mEq/L) (o 3,5 mmol/L)) o hiperpotasemia no controlada según el criterio del investigador
16. Enfermedad concurrente inestable: p. hipertiroidismo no controlado, diabetes mellitus no controlada u otra enfermedad endocrina; insuficiencia hepática significativa; insuficiencia renal significativa; enfermedad gastrointestinal no controlada (p. úlcera péptica activa); enfermedad neurológica no controlada; enfermedad hematológica no controlada; trastornos autoinmunes no controlados u otros que puedan afectar la eficacia o la seguridad del fármaco del estudio según el criterio del investigador.
17. Pacientes con cualquier antecedente de malignidad que probablemente resulte en una discapacidad significativa o que probablemente requiera una intervención médica o quirúrgica significativa dentro de los próximos seis meses (después de V1) o con malignidad por la cual actualmente están recibiendo radioterapia o quimioterapia
18. Historial de abuso de alcohol y/o abuso de sustancias/drogas dentro de los 12 meses anteriores a la visita de selección
19. Participación en otro ensayo clínico en el que se recibió el fármaco en investigación menos de 8 semanas antes de la visita de selección