Studie av E7046 i ämnen med utvalda avancerade maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Ålder högre än eller lika med 18 år
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
3. Förväntad livslängd större än eller lika med 12 veckor
4. Deltagarna måste ha någon av följande tumörtyper, bekräftade av tillgängliga patologiska journaler eller aktuell biopsi, som är framskriden, icke-resekterbar eller återkommande och fortskrider sedan den senaste antitumörbehandlingen, och för vilka ingen alternativ standardterapi existerar: pankreasadenokarcinom, renal clear cell carcinom , SCCHN (skivepitelcancer i huvud och hals), NSCLC (icke-småcellig lungcancer), kolorektal cancer (CRC), hepatocellulärt karcinom (HCC), serös äggstockscancer, övergångscancer i urinblåsan, livmoderhalscancer och trippelnegativ bröstcancer
5. Tidigare kemoterapi eller immunterapi (tumörvaccin, cytokin eller tillväxtfaktor som ges för att kontrollera cancern) måste ha avslutats minst 4 veckor före administrering av studieläkemedlet, och alla biverkningar (AE) har antingen återgått till baslinjen eller stabiliserats
6. Tidigare definitiv strålbehandling måste ha avslutats minst 6 veckor före studieläkemedlets administrering och de bestrålade lesionerna bör visa tecken på progression om de är avsedda att betraktas som mållesioner. Tidigare palliativ strålbehandling måste avslutas minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet. De strålbehandlingsrelaterade biverkningarna måste ha försvunnit innan studiestarten. Inga radiofarmaka (strontium, samarium) kommer att tillåtas inom 8 veckor före administrering av studieläkemedlet.
7. Deltagarna måste ha tillgängliga tumörer och samtycke till upprepad biopsi för att kunna utföra korrelativa vävnadsstudier

8. Måste ha minst en mätbar lesion per irRECIST (immunrelaterade svarsutvärderingskriterier i solida tumörer):

   • Minst 1 lesion som är större än eller lika med 10 mm i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel eller större än eller lika med 15 mm i den korta axeldiametern för en lymfkörtel som är seriellt mätbar enligt irRECIST med hjälp av datortomografi /magnetisk resonanstomografi (CT/MRT)
   • Lesioner som har genomgått definitiv extern strålbehandling eller lokoregionala terapier såsom radiofrekvensablation (RF) eller brachyterapi måste visa tecken på progressiv sjukdom för att anses vara en målskada
9. Tidigare behandlade hjärn- eller meningeala metastaser måste vara utan tecken på progression (bekräftad av MRT) i minst 8 veckor och av immunsuppressiva doser av systemiska steroider (större än 10 mg/dag prednison eller motsvarande) i minst 4 veckor före administrering av studieläkemedlet
10. Immunsuppressiva doser av systemiska läkemedel, såsom steroider eller absorberade topikala steroider (doser större än 7,5 till 10 mg/dag prednison eller motsvarande) måste avbrytas minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet.
11. Deltagare med tidigare hepatit B eller C är berättigade under förutsättning att deltagarna har adekvat leverfunktion enligt definitionen av inklusionskriterium nummer 16 och uteslutningskriterium nummer 5
12. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) större än 50 % vid ekokardiografi eller MUGA-skanning (multiple gated acquisition)
13. Adekvat njurfunktion definierad som serumkreatinin mindre än 1,5 X ULN (övre normalgräns) eller använd SI-enheter eller beräknat kreatininclearance större än eller lika med 50 ml/min enligt Cockcrofts och Gaults formel

14. Tillräcklig benmärgsfunktion:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1500/mm3 (större än eller lika med 1,5 X 103/ul)
    • Trombocyter större än eller lika med 100 000/mm3 (större än eller lika med 100 X 109/L)
    • Hemoglobin högre än eller lika med 9,0 g/dL

15. Tillräcklig leverfunktion:

    • Totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 X ULN förutom okonjugerad hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom
    • Alkaliskt fosfatas, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) mindre än eller lika med 3 X ULN (mindre än eller lika med 5 X ULN om deltagaren har levermetastaser). Om alkaliskt fosfatas är större än 3 X ULN (i frånvaro av levermetastaser) eller större än 5 X ULN (i närvaro av levermetastaser) OCH deltagaren också är känd för att ha benmetastaser, måste det leverspecifika alkaliska fosfataset separeras från totalt och används för att bedöma leverfunktionen istället för totalt alkaliskt fosfatas
16. Adekvat blodkoagulationsfunktion, vilket framgår av en International Normalized Ratio (INR) mindre än eller lika med 1,5
17. Villig och kan följa alla aspekter av protokollet
18. Ge skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika screeningprocedurer

19. Kvinnor får inte vara ammande eller gravida vid screening eller baseline (vilket dokumenterats av ett negativt beta-humant koriongonadotropin [B-hCG]-test med en minsta känslighet på 25 IE/L eller motsvarande enheter av B-hCG). En separat baslinjebedömning krävs om ett negativt screeninggraviditetstest erhölls mer än 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet. Alla honor kommer att anses vara i fertil ålder såvida de inte är postmenopausala (minst 12 månader i följd amenorré, i lämplig åldersgrupp och utan annan känd eller misstänkt orsak) eller har steriliserats kirurgiskt (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, allt med operation minst 1 månad före dosering). Kvinnor i fertil ålder får inte ha haft oskyddat samlag inom 30 dagar före studiestart och måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod, från den sista menstruationen innan behandlingen påbörjas, under behandlingscyklerna och i 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen, och ha en manlig partner som använder kondom. Mycket effektiv preventivmedel inkluderar:

    • Dubbla barriärmetoder för preventivmedel som kondom plus diafragma eller cervikal/valvlock med spermiedödande medel
    • Placering av en intrauterin enhet
    • Etablerade hormonella preventivmedel: oralt, injicerbart eller implantat. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel måste ha tagit en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor före dosering och måste fortsätta att använda samma preventivmedel under studien och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Kvinnliga deltagare undantagna från detta krav är deltagare som utövar total abstinens eller har en manlig partner som har vasektomiserats med bekräftad azoospermi. Om deltagaren för närvarande är abstinent måste deltagaren gå med på att använda en dubbelbarriärmetod enligt beskrivningen ovan om de blir sexuellt aktiva under behandlingscyklerna och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits
20. Manliga deltagare måste ha genomgått en framgångsrik vasektomi (bekräftad azoospermi) eller så måste de och deras kvinnliga partner uppfylla kriterierna ovan (dvs. inte vara i fertil ålder eller utöva mycket effektiv preventivmedel och använda kondom under hela studieperioden och i 90 dagar efter studieläkemedlet avbrytande)

Exklusions kriterier:

1. Annan malignitet verksam under de senaste 2 åren förutom basal- eller skivepitelcellshudcancer, ytlig blåscancer eller cancer in situ i livmoderhalsen eller bröstet som har avslutat botande behandling
2. Deltagare med någon aktiv autoimmun sjukdom (bilaga 2) eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom, dåligt kontrollerad astma eller historia av syndrom som krävde systemiska steroider eller immunsuppressiva mediciner, med undantag för deltagare med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn. Deltagare med astma som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel (som albuterol) kommer inte att uteslutas från denna studie.
3. Deltagare med inflammatorisk tarmsjukdom
4. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
5. Aktiv infektion som kräver terapi, inklusive kända positiva tester för Hepatit B-ytantigen och hepatit C-virus (HCV) RNA
6. Stor operation inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
7. Samtidigt medicinskt tillstånd som kräver användning av immunsuppressiva läkemedel eller immunsuppressiva doser av systemiska eller absorberbara topikala kortikosteroider förutom inhalerade eller intranasala kortikosteroider (med minimal systemisk absorption)
8. Oförmåga att ta oral medicin, eller malabsorptionssyndrom eller något annat okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (t.ex. illamående, diarré eller kräkningar) som kan försämra biotillgängligheten av E7046
9. Alla andra allvarliga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, kommer att avsevärt öka risken förknippad med deltagarens deltagande i denna studie
10. Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar eller minst 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före administrering av studieläkemedlet
11. Tidigare exponering för läkemedel som är antagonister av kolonistimulerande faktor-1-receptor (CSF1R) som men inte begränsat till emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon) och JNJ40346627 (J & J)
12. Användning av levande vacciner (t.ex. intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG, gula febern, varicella och TY21a tyfusvaccin) inom 28 dagar
13. Förlängning av korrigerat QT-intervall [QTcF (Fridericias korrigerade QT-intervall)] till mer än 480 msek när elektrolytbalansen är normal
14. Signifikant kardiovaskulär försämring: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, okontrollerad arteriell hypertoni, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet; eller hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling (inklusive oral antikoagulering)
15. Kvinnor som är gravida (positivt urinprov) eller ammar
16. Varje historia av ett medicinskt tillstånd eller ett samtidigt medicinskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra försökspersonens förmåga att på ett säkert sätt slutföra studien