Studie E7046 u subjektů s vybranými pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Věk vyšší nebo rovný 18 letům
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
3. Očekávaná délka života větší nebo rovna 12 týdnům
4. Účastníci musí mít některý z následujících typů nádorů potvrzený dostupnými patologickými záznamy nebo aktuální biopsií, který je pokročilý, neresekovatelný nebo recidivující a progredující od poslední protinádorové terapie a pro který neexistuje žádná alternativní standardní léčba: adenokarcinom slinivky břišní, karcinom ledviny z jasných buněk , SCCHN (skvamocelulární karcinom hlavy a krku), NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic), kolorektální karcinom (CRC), hepatocelulární karcinom (HCC), ovariální serózní epiteliální karcinom, přechodný karcinom močového měchýře, karcinom děložního čípku a trojitě negativní rakovina prsu
5. Předchozí chemoterapie nebo imunoterapie (protinádorová vakcína, cytokin nebo růstový faktor podávaný ke kontrole rakoviny) musí být dokončena alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku a všechny nežádoucí příhody (AE) se buď vrátily na výchozí hodnotu, nebo se stabilizovaly
6. Předchozí definitivní radiační terapie musí být dokončena alespoň 6 týdnů před podáním studovaného léku a ozařované léze by měly vykazovat známky progrese, pokud mají být považovány za cílové léze. Předchozí paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku. Vedlejší účinky související s radioterapií musí před vstupem do studie vymizet. Během 8 týdnů před podáním studovaného léku nebudou povolena žádná radiofarmaka (stroncium, samarium).
7. Účastníci musí mít dostupné nádory a souhlas s opakovanou biopsií pro provádění korelačních studií tkání

8. Musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi na irRECIST (kritéria hodnocení imunitní odpovědi u solidních nádorů):

   • Nejméně 1 léze větší nebo rovna 10 mm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo větší nebo rovnající se 15 mm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle irRECIST pomocí počítačové tomografie /magnetická rezonance (CT/MRI)
   • Léze, které prošly definitivní externí radioterapií nebo lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční (RF) ablace nebo brachyterapie, musí vykazovat známky progresivního onemocnění, aby mohly být považovány za cílovou lézi
9. Dříve léčené mozkové nebo meningeální metastázy musí být bez známek progrese (potvrzené MRI) po dobu alespoň 8 týdnů a bez imunosupresivních dávek systémových steroidů (vyšších než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 4 týdnů před podáním studovaného léku
10. Imunosupresivní dávky systémových léků, jako jsou steroidy nebo absorbované topické steroidy (dávky vyšší než 7,5 až 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu), musí být vysazeny alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
11. Účastníci s předchozí hepatitidou B nebo C jsou způsobilí za podmínky, že účastníci mají adekvátní funkci jater, jak je definováno v kritériu zařazení číslo 16 a kritériu vyloučení číslo 5
12. Ejekční frakce levé komory (LVEF) vyšší než 50 % při echokardiografii nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
13. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako sérový kreatinin nižší než 1,5 x ULN (horní hranice normy) nebo použití jednotek SI nebo vypočtená clearance kreatininu vyšší nebo rovna 50 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce

14. Přiměřená funkce kostní dřeně:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo roven 1500/mm3 (vyšší nebo roven 1,5 X 103/ul)
    • Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mm3 (větší nebo rovné 100 X 109/L)
    • Hemoglobin vyšší nebo rovný 9,0 g/dl

15. Přiměřená funkce jater:

    • Celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5 X ULN s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie Gilbertova syndromu
    • Alkalická fosfatáza, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) nižší nebo rovna 3 X ULN (méně než nebo rovna 5 X ULN, pokud má účastník jaterní metastázy). Pokud je alkalická fosfatáza vyšší než 3 X ULN (při absenci metastáz v játrech) nebo vyšší než 5 X ULN (v přítomnosti metastáz v játrech) A je také známo, že účastník má kostní metastázy, musí být jaterně specifická alkalická fosfatáza oddělena od celkové a používá se k hodnocení funkce jater místo celkové alkalické fosfatázy
16. Adekvátní funkce koagulace krve, jak dokazuje mezinárodní normalizovaný poměr (INR) menší nebo rovný 1,5
17. Ochotný a schopný dodržet všechny aspekty protokolu
18. Poskytněte písemný informovaný souhlas před jakýmkoliv screeningem specifickým pro studii

19. Ženy nesmějí být při screeningu ani na začátku kojení nebo březí (jak je dokumentováno negativním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [B-hCG] s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek B-hCG). Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení. Všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální (nejméně 12 měsíců po sobě jdoucích amenorey, v příslušné věkové skupině a bez jiné známé nebo domnělé příčiny) nebo nebyly chirurgicky sterilizovány (tj. oboustranná podvázání vejcovodů, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky). Ženy ve fertilním věku nesmějí mít nechráněný pohlavní styk během 30 dnů před vstupem do studie a musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od poslední menstruace před zahájením léčby, během léčebných cyklů a 30 dnů po poslední dávku studijní léčby a mít mužského partnera, který používá kondom. Vysoce účinná antikoncepce zahrnuje:

    • Metody antikoncepce s dvojitou bariérou, jako je kondom plus bránice nebo cervikální/klenbová čepice se spermicidem
    • Umístění nitroděložního tělíska
    • Zavedené metody hormonální antikoncepce: orální, injekční nebo implantát. Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a musí pokračovat v používání stejné antikoncepce během studie a 30 dnů po vysazení studovaného léku. Ženské účastnice osvobozené od tohoto požadavku jsou účastnice, které praktikují úplnou abstinenci nebo mají mužského partnera, který je vazektomizován s potvrzenou azoospermií. Pokud je v současné době abstinent, musí účastník souhlasit s použitím metody dvojité bariéry, jak je popsáno výše, pokud se stane sexuálně aktivním během léčebných cyklů a po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku
20. Mužští účastníci musí mít úspěšnou vazektomii (potvrzená azoospermie) nebo oni a jejich partnerky musí splňovat výše uvedená kritéria (tj. nesmějí být v plodném věku nebo praktikovat vysoce účinnou antikoncepci a používat kondom po celou dobu studie a 90 dní po studovaném léku přerušení)

Kritéria vyloučení:

1. Jiná malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu, který dokončil kurativní léčbu
2. Účastníci s jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním (příloha 2) nebo zdokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění, špatně kontrolovaným astmatem nebo anamnézou syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou účastníků s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Účastníci s astmatem, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatancií (jako je albuterol), nebudou z této studie vyloučeni.
3. Účastníci se zánětlivým onemocněním střev
4. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
5. Aktivní infekce vyžadující léčbu, včetně známých pozitivních testů na povrchový antigen hepatitidy B a RNA viru hepatitidy C (HCV)
6. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před první dávkou studovaného léku
7. Současný zdravotní stav vyžadující použití imunosupresivních léků nebo imunosupresivních dávek systémových nebo vstřebatelných topických kortikosteroidů kromě inhalačních nebo intranazálních kortikosteroidů (s minimální systémovou absorpcí)
8. Neschopnost užívat perorálně léky nebo malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem nebo zvracení), které by mohly zhoršit biologickou dostupnost E7046
9. Jakékoli jiné závažné onemocnění, které podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí účastníka v této studii
10. Užívání jiných hodnocených léčiv během 28 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před podáním studovaného léčiva
11. Předchozí expozice lékům, které jsou antagonisty receptoru faktoru 1 stimulujícího kolonie (CSF1R), jako je, ale bez omezení, emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon) a JNJ40346627 (J & J)
12. Použití jakýchkoli živých vakcín (např. intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a) během 28 dnů
13. Prodloužení korigovaného QT intervalu [QTcF (Fridericiin opravený QT interval)] na více než 480 ms, když je rovnováha elektrolytů normální
14. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nekontrolovaná arteriální hypertenze, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku; nebo srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření (včetně perorální antikoagulace)
15. Těhotné ženy (pozitivní test moči) nebo kojící ženy
16. Jakákoli anamnéza zdravotního stavu nebo doprovodný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil schopnost subjektu bezpečně dokončit studii