Studio di E7046 in soggetti con tumori maligni avanzati selezionati

Criterio di inclusione:

1. Età maggiore o uguale a 18 anni
2. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
3. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 12 settimane
4. I partecipanti devono avere uno qualsiasi dei seguenti tipi di tumore, confermato dalle cartelle cliniche disponibili o dalla biopsia attuale, avanzato, non resecabile o ricorrente e in progressione dall'ultima terapia antitumorale e per il quale non esiste una terapia standard alternativa: adenocarcinoma pancreatico, carcinoma renale a cellule chiare , SCCHN (carcinoma a cellule squamose della testa e del collo), NSCLC (carcinoma polmonare non a piccole cellule), carcinoma colorettale (CRC), carcinoma epatocellulare (HCC), carcinoma epiteliale sieroso ovarico, carcinoma transizionale della vescica, carcinoma cervicale e triplo negativo tumore al seno
5. La precedente chemioterapia o immunoterapia (vaccino antitumorale, citochina o fattore di crescita somministrato per controllare il cancro) deve essere stata completata almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio e tutti gli eventi avversi (AE) sono tornati al basale o si sono stabilizzati
6. La precedente radioterapia definitiva deve essere stata completata almeno 6 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio e le lesioni irradiate devono mostrare segni di progressione se sono destinate a essere considerate lesioni bersaglio. La precedente radioterapia palliativa deve essere completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. Gli effetti collaterali correlati alla radioterapia devono essersi risolti prima dell'ingresso nello studio. Non saranno consentiti radiofarmaci (stronzio, samario) nelle 8 settimane precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
7. I partecipanti devono avere tumori accessibili e acconsentire alla biopsia ripetuta per l'esecuzione di studi tissutali correlati

8. Deve avere almeno una lesione misurabile per irRECIST (criteri di valutazione della risposta immunitaria nei tumori solidi):

   • Almeno 1 lesione maggiore o uguale a 10 mm nel diametro più lungo per un non linfonodo o maggiore o uguale a 15 mm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo che è misurabile in serie secondo irRECIST utilizzando la tomografia computerizzata /risonanza magnetica (TC/MRI)
   • Le lesioni che hanno subito una radioterapia a fasci esterni definitiva o terapie locoregionali come l'ablazione con radiofrequenza (RF) o la brachiterapia devono mostrare evidenza di malattia progressiva per essere considerate una lesione target
9. Le metastasi cerebrali o meningee precedentemente trattate devono essere senza evidenza di progressione (confermata dalla risonanza magnetica) per almeno 8 settimane e senza dosi immunosoppressive di steroidi sistemici (superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente) per almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
10. Le dosi immunosoppressive di farmaci sistemici, come steroidi o steroidi topici assorbiti (dosi superiori a 7,5-10 mg/die di prednisone o equivalente) devono essere interrotte almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
11. I partecipanti con precedente epatite B o C sono idonei a condizione che i partecipanti abbiano un'adeguata funzionalità epatica come definito dal criterio di inclusione numero 16 e dal criterio di esclusione numero 5
12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al 50% all'ecocardiografia o alla scansione con acquisizione multipla (MUGA)
13. Adeguata funzionalità renale definita come creatinina sierica inferiore a 1,5 X ULN (limite superiore della norma) o utilizzo di unità SI o clearance della creatinina calcolata maggiore o uguale a 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft e Gault

14. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1500/mm3 (maggiore o uguale a 1,5 X 103/ul)
    • Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm3 (maggiori o uguali a 100 X 109/L)
    • Emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL

15. Funzionalità epatica adeguata:

    • Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 X ULN ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata della sindrome di Gilbert
    • Fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 3 X ULN (inferiore o uguale a 5 X ULN se il partecipante ha metastasi epatiche). Se la fosfatasi alcalina è maggiore di 3 X ULN (in assenza di metastasi epatiche) o maggiore di 5 X ULN (in presenza di metastasi epatiche) E il partecipante è anche noto per avere metastasi ossee, la fosfatasi alcalina specifica per il fegato deve essere separata da il totale e utilizzato per valutare la funzionalità epatica al posto della fosfatasi alcalina totale
16. Adeguata funzione di coagulazione del sangue come evidenziato da un rapporto internazionale normalizzato (INR) inferiore o uguale a 1,5
17. Disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo
18. Fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio

19. Le femmine non devono essere in allattamento o in gravidanza allo screening o al basale (come documentato da un test negativo della beta-gonadotropina corionica umana [B-hCG] con una sensibilità minima di 25 IU/L o unità equivalenti di B-hCG). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa (almeno 12 mesi consecutivi di amenorrea, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ad esempio, legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione). Le donne in età fertile non devono aver avuto rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, dall'ultimo periodo mestruale prima dell'inizio del trattamento, durante i cicli di trattamento e per 30 giorni dopo la dose finale del trattamento in studio e avere un partner maschile che utilizza il preservativo. La contraccezione altamente efficace include:

    • Metodi contraccettivi a doppia barriera come preservativo più diaframma o cappuccio cervicale/cappa con spermicida
    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino
    • Metodi contraccettivi ormonali consolidati: orale, iniettabile o implantare. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le partecipanti donne esenti da questo requisito sono partecipanti che praticano l'astinenza totale o hanno un partner maschile vasectomizzato con azoospermia confermata. Se attualmente astinente, il partecipante deve accettare di utilizzare un metodo a doppia barriera come descritto sopra se diventa sessualmente attivo durante i cicli di trattamento e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio
20. I partecipanti di sesso maschile devono aver subito una vasectomia di successo (azoospermia confermata) o loro e le loro partner devono soddisfare i criteri di cui sopra (vale a dire, non essere potenzialmente fertili o praticare una contraccezione altamente efficace e utilizzare un preservativo per tutto il periodo dello studio e per 90 giorni dopo il farmaco in studio interruzione)

Criteri di esclusione:

1. Altri tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della cervice o della mammella che ha completato la terapia curativa
2. - Partecipanti con qualsiasi malattia autoimmune attiva (Appendice 2) o una storia documentata di malattia autoimmune, asma scarsamente controllato o storia di sindrome che richiedeva steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ad eccezione dei partecipanti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta. I partecipanti con asma che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori (come l'albuterolo) non saranno esclusi da questo studio.
3. Partecipanti con malattia infiammatoria intestinale
4. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
5. Infezione attiva che richiede terapia, inclusi test positivi noti per l'antigene di superficie dell'epatite B e l'RNA del virus dell'epatite C (HCV)
6. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
7. Condizione medica concomitante che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori o dosi immunosoppressive di corticosteroidi topici sistemici o riassorbibili ad eccezione dei corticosteroidi per via inalatoria o intranasale (con assorbimento sistemico minimo)
8. Incapacità di assumere farmaci per via orale, o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad es. nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità di E7046
9. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del partecipante a questo studio
10. Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni o almeno 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
11. Precedente esposizione a farmaci che sono antagonisti del recettore del fattore 1 stimolante le colonie (CSF1R) come ma non limitato a emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon) e JNJ40346627 (J & J)
12. Uso di qualsiasi vaccino vivo (p. es., influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, antipolio orale, BCG, febbre gialla, varicella e tifoide TY21a) entro 28 giorni
13. Prolungamento dell'intervallo QT corretto [QTcF (intervallo QT corretto di Fridericia)] a più di 480 msec quando l'equilibrio elettrolitico è normale
14. Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), ipertensione arteriosa incontrollata, angina instabile, infarto miocardico o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio; o aritmia cardiaca che richiede trattamento medico (compresa la terapia anticoagulante orale)
15. Donne in gravidanza (test delle urine positivo) o che allattano
16. Qualsiasi storia di una condizione medica o di una condizione medica concomitante che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di completare in sicurezza lo studio