Badanie E7046 u pacjentów z wybranymi zaawansowanymi nowotworami złośliwymi

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek większy lub równy 18 lat
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
3. Oczekiwana długość życia większa lub równa 12 tygodni
4. Uczestnicy muszą mieć jeden z następujących typów nowotworów, potwierdzony dostępnymi danymi histopatologicznymi lub aktualną biopsją, który jest zaawansowany, nieoperacyjny lub nawracający i postępujący od ostatniej terapii przeciwnowotworowej, dla którego nie istnieje alternatywna standardowa terapia: gruczolakorak trzustki, rak jasnokomórkowy nerki , SCCHN (rak płaskonabłonkowy głowy i szyi), NSCLC (niedrobnokomórkowy rak płuc), rak jelita grubego (CRC), rak wątrobowokomórkowy (HCC), rak surowiczy nabłonka jajnika, rak przejściowy pęcherza moczowego, rak szyjki macicy i potrójnie ujemny rak piersi
5. Wcześniejsza chemioterapia lub immunoterapia (szczepionka przeciwnowotworowa, cytokina lub czynnik wzrostu podawany w celu kontrolowania raka) musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanego leku, a wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) albo powróciły do ​​wartości wyjściowych, albo ustabilizowały się
6. Wcześniejsza ostateczna radioterapia musi zostać zakończona co najmniej 6 tygodni przed podaniem badanego leku, a napromieniowane zmiany chorobowe powinny wykazywać oznaki progresji, jeśli mają być uważane za zmiany docelowe. Wcześniejsza radioterapia paliatywna musi zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku. Działania niepożądane związane z radioterapią muszą ustąpić przed włączeniem do badania. Żadne radiofarmaceutyki (stront, samar) nie będą dozwolone w ciągu 8 tygodni przed podaniem badanego leku.
7. Uczestnicy muszą mieć dostępne guzy i wyrazić zgodę na powtórną biopsję w celu wykonania korelacyjnych badań tkankowych

8. Musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę na irRECIST (kryteria oceny odpowiedzi związanej z odpornością w guzach litych):

   • Co najmniej 1 zmiana o średnicy większej lub równej 10 mm w najdłuższym węźle chłonnym lub większej lub równej 15 mm w osi krótkiej w przypadku węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z irRECIST za pomocą tomografii komputerowej /rezonans magnetyczny (CT/MRI)
   • Zmiany, które zostały poddane definitywnej radioterapii wiązką zewnętrzną lub terapiom miejscowym, takim jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RF) lub brachyterapia, muszą wykazywać oznaki postępu choroby, aby można je było uznać za zmianę docelową
9. Uprzednio leczone przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych nie mogą wykazywać progresji (potwierdzone badaniem MRI) przez co najmniej 8 tygodni i nie przyjmować immunosupresyjnych dawek steroidów ogólnoustrojowych (większych niż 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika) przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanego leku
10. Immunosupresyjne dawki leków ogólnoustrojowych, takich jak steroidy lub wchłaniane miejscowe steroidy (dawki większe niż 7,5 do 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
11. Uczestnicy z wcześniejszym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C kwalifikują się pod warunkiem, że uczestnicy mają odpowiednią czynność wątroby zgodnie z Kryterium włączenia nr 16 i Kryterium wykluczenia nr 5
12. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) większa niż 50% w badaniu echokardiograficznym lub skanie akwizycji z wieloma bramkami (MUGA)
13. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 1,5 x GGN (górna granica normy) lub użycie jednostek SI lub obliczony klirens kreatyniny większy lub równy 50 ml/min według wzoru Cockcrofta i Gaulta

14. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1500/mm3 (większa lub równa 1,5 X 103/ul)
    • Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm3 (większa lub równa 100 X 109/l)
    • Hemoglobina większa lub równa 9,0 g/dl

15. Odpowiednia czynność wątroby:

    • Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5 X GGN, z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii w zespole Gilberta
    • Fosfataza alkaliczna, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) mniejsze lub równe 3 x GGN (mniejsze lub równe 5 x GGN, jeśli uczestnik ma przerzuty do wątroby). Jeśli aktywność fosfatazy alkalicznej jest większa niż 3 x GGN (przy braku przerzutów do wątroby) lub większa niż 5 x GGN (przy obecności przerzutów do wątroby) ORAZ wiadomo, że u uczestnika występują również przerzuty do kości, specyficzna dla wątroby fosfataza alkaliczna musi zostać oddzielona od całkowitą i stosowaną do oceny czynności wątroby zamiast całkowitej fosfatazy alkalicznej
16. Odpowiednia funkcja krzepnięcia krwi, o czym świadczy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) mniejszy lub równy 1,5
17. Chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu
18. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych związanych z badaniem należy przedstawić pisemną świadomą zgodę

19. Samice nie mogą być w okresie laktacji ani w ciąży w momencie badania przesiewowego lub na początku badania (co jest udokumentowane ujemnym wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [B-hCG] o minimalnej czułości 25 IU/l lub równoważnych jednostek B-hCG). Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed pierwszą dawką badanego leku. Wszystkie kobiety będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie (co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innej znanej lub podejrzewanej przyczyny) lub zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, całkowita histerektomia) lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem). Kobiety w wieku rozrodczym nie mogły odbyć stosunku płciowego bez zabezpieczenia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od ostatniej miesiączki przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie cykli leczenia i przez 30 dni po ostatnią dawkę badanego leku i mieć partnera płci męskiej, który używa prezerwatywy. Wysoce skuteczna antykoncepcja obejmuje:

    • Metody antykoncepcji z podwójną barierą, takie jak prezerwatywa z diafragmą lub kapturek dopochwowy ze środkiem plemnikobójczym
    • Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego
    • Ustalone hormonalne metody antykoncepcji: doustne, w zastrzykach lub implanty. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem dawki i muszą nadal stosować ten sam środek antykoncepcyjny podczas badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku. Zwolnione z tego wymogu są uczestniczki, które praktykują całkowitą abstynencję lub mają partnera po wazektomii z potwierdzoną azoospermią. Jeśli obecnie abstynent, uczestnik musi wyrazić zgodę na zastosowanie metody podwójnej bariery, jak opisano powyżej, jeśli stanie się aktywny seksualnie podczas cykli leczenia i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku
20. Uczestnicy płci męskiej muszą przejść udaną wazektomię (potwierdzona azoospermia) lub oni i ich partnerki muszą spełniać powyższe kryteria (tj. nie mogą zajść w ciążę ani nie stosować wysoce skutecznej antykoncepcji i używać prezerwatywy przez cały okres badania i przez 90 dni po przyjęciu leku badanego) zaprzestanie)

Kryteria wyłączenia:

1. Inny nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza lub raka in situ szyjki macicy lub piersi, który zakończył leczenie lecznicze
2. Uczestnicy z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną (Załącznik 2) lub udokumentowaną historią chorób autoimmunologicznych, źle kontrolowaną astmą lub zespołem wymagającym ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych w wywiadzie, z wyjątkiem uczestników z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą. Uczestnicy z astmą, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela (takich jak albuterol) nie zostaną wykluczeni z tego badania.
3. Uczestnicy z nieswoistym zapaleniem jelit
4. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
5. Aktywna infekcja wymagająca leczenia, w tym znane dodatnie wyniki testów na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)
6. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
7. Jednoczesny stan chorobowy wymagający stosowania leków immunosupresyjnych lub immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych lub wchłanialnych kortykosteroidów do stosowania miejscowego, z wyjątkiem kortykosteroidów wziewnych lub donosowych (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym)
8. Niezdolność do przyjmowania leków doustnych lub zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek inny niekontrolowany stan żołądkowo-jelitowy (np. nudności, biegunka lub wymioty), który może upośledzać biodostępność E7046
9. Każda inna poważna choroba, która w ocenie badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem uczestnika w tym badaniu
10. Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem badanego leku
11. Wcześniejsza ekspozycja na leki będące antagonistami receptora czynnika stymulującego kolonie 1 (CSF1R), takie jak, ale nie wyłącznie, emaktuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon) i JNJ40346627 (J & J)
12. Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek (np. donosowych szczepionek przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, BCG, żółtej febrze, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a) w ciągu 28 dni
13. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT [QTcF (skorygowany odstęp QT Fridericii)] do ponad 480 ms, gdy równowaga elektrolitów jest prawidłowa
14. Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku; lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (w tym doustnych leków przeciwzakrzepowych)
15. Kobiety w ciąży (dodatni test moczu) lub karmiące piersią
16. Jakakolwiek historia choroby lub współistniejąca choroba, która w opinii badacza zagroziłaby zdolności uczestnika do bezpiecznego ukończenia badania