Estudio de E7046 en sujetos con neoplasias malignas avanzadas seleccionadas

Criterios de inclusión:

1. Edad mayor o igual a 18 años
2. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
3. Esperanza de vida mayor o igual a 12 semanas
4. Los participantes deben tener cualquiera de los siguientes tipos de tumores, confirmados por los registros patológicos disponibles o una biopsia actual, que sea avanzado, no resecable o recurrente y progresivo desde la última terapia antitumoral, y para el cual no exista una terapia estándar alternativa: adenocarcinoma pancreático, carcinoma renal de células claras , SCCHN (carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello), NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer colorrectal (CRC), carcinoma hepatocelular (HCC), cáncer epitelial seroso de ovario, cáncer transicional de vejiga, cáncer de cuello uterino y triple negativo cáncer de mama
5. La quimioterapia o inmunoterapia previa (vacuna tumoral, citocina o factor de crecimiento administrado para controlar el cáncer) debe haberse completado al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio, y todos los eventos adversos (AE) han regresado al valor inicial o se han estabilizado.
6. La radioterapia definitiva previa debe haberse completado al menos 6 semanas antes de la administración del fármaco del estudio y las lesiones irradiadas deben mostrar evidencia de progresión si se pretende que se consideren lesiones diana. La radioterapia paliativa previa debe completarse al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. Los efectos secundarios relacionados con la radioterapia deben haberse resuelto antes de ingresar al estudio. No se permitirán radiofármacos (estroncio, samario) dentro de las 8 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
7. Los participantes deben tener tumores accesibles y dar su consentimiento para repetir la biopsia para la realización de estudios de tejido correlativos

8. Debe tener al menos una lesión medible según irRECIST (criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en tumores sólidos):

   • Al menos 1 lesión mayor o igual a 10 mm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o mayor o igual a 15 mm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que es medible en serie según irRECIST mediante tomografía computarizada /imágenes por resonancia magnética (CT/MRI)
   • Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo definitiva o terapias locorregionales, como la ablación por radiofrecuencia (RF) o la braquiterapia, deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva para ser consideradas una lesión diana.
9. Las metástasis cerebrales o meníngeas tratadas previamente deben estar sin evidencia de progresión (confirmadas por resonancia magnética) durante al menos 8 semanas y sin dosis inmunosupresoras de esteroides sistémicos (más de 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
10. Las dosis inmunosupresoras de medicamentos sistémicos, como esteroides o esteroides tópicos absorbidos (dosis superiores a 7,5 a 10 mg/día de prednisona o equivalente) deben interrumpirse al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
11. Los participantes con hepatitis B o C previa son elegibles con la condición de que los participantes tengan una función hepática adecuada según lo definido por el Criterio de inclusión número 16 y el Criterio de exclusión número 5
12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) superior al 50% en ecocardiografía o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA)
13. Función renal adecuada definida como creatinina sérica inferior a 1,5 X ULN (límite superior de lo normal) o uso de unidades SI o aclaramiento de creatinina calculado mayor o igual a 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault

14. Función adecuada de la médula ósea:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1500/mm3 (mayor o igual a 1,5 X 103/ul)
    • Plaquetas mayor o igual a 100.000/mm3 (mayor o igual a 100 X 109/L)
    • Hemoglobina mayor o igual a 9.0 g/dL

15. Función hepática adecuada:

    • Bilirrubina total menor o igual a 1,5 X ULN excepto por hiperbilirrubinemia no conjugada del síndrome de Gilbert
    • Fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menor o igual a 3 X ULN (menor o igual a 5 X ULN si el participante tiene metástasis hepática). Si la fosfatasa alcalina es superior a 3 X ULN (en ausencia de metástasis hepáticas) o superior a 5 X ULN (en presencia de metástasis hepáticas) Y también se sabe que el participante tiene metástasis óseas, la fosfatasa alcalina específica del hígado debe separarse de el total y se utiliza para evaluar la función hepática en lugar de la fosfatasa alcalina total
16. Función adecuada de coagulación de la sangre como lo demuestra un índice internacional normalizado (INR) inferior o igual a 1,5
17. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
18. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de selección específico del estudio.

19. Las mujeres no deben estar lactando ni embarazadas en el momento de la selección o al inicio (según lo documentado por una prueba de gonadotropina coriónica humana [B-hCG] negativa con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de B-hCG). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se considerará que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (al menos 12 meses consecutivos de amenorrea, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, histerectomía total , u ooforectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación). Las mujeres en edad fértil no deben haber tenido relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo, desde el último período menstrual antes del inicio del tratamiento, durante los ciclos de tratamiento y durante los 30 días posteriores. la dosis final del tratamiento del estudio y tiene una pareja masculina que usa un condón. La anticoncepción altamente efectiva incluye:

    • Métodos anticonceptivos de doble barrera, como condón más diafragma o capuchón cervical/bóveda con espermicida
    • Colocación de un dispositivo intrauterino
    • Métodos anticonceptivos hormonales establecidos: oral, inyectable o implante. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Las participantes mujeres exentas de este requisito son las participantes que practican la abstinencia total o tienen una pareja masculina vasectomizada con azoospermia confirmada. Si actualmente está abstinente, el participante debe aceptar usar un método de doble barrera como se describe anteriormente si se vuelve sexualmente activo durante los Ciclos de tratamiento y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
20. Los participantes masculinos deben haberse sometido a una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) o ellos y sus parejas femeninas deben cumplir con los criterios anteriores (es decir, no estar en edad fértil o practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos y usar un condón durante todo el período del estudio y durante 90 días después del fármaco del estudio). discontinuación)

Criterio de exclusión:

1. Otras neoplasias malignas activas en los 2 años anteriores, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino o mama que haya completado la terapia curativa
2. Participantes con cualquier enfermedad autoinmune activa (Apéndice 2) o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, asma mal controlada o antecedentes de síndrome que requirió esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, excepto los participantes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta. Los participantes con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) no serán excluidos de este estudio.
3. Participantes con enfermedad inflamatoria intestinal
4. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
5. Infección activa que requiere terapia, incluidas pruebas positivas conocidas para el antígeno de superficie de la hepatitis B y el ARN del virus de la hepatitis C (VHC)
6. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
7. Condición médica concurrente que requiere el uso de medicamentos inmunosupresores o dosis inmunosupresoras de corticosteroides tópicos absorbibles o sistémicos, excepto corticosteroides inhalados o intranasales (con absorción sistémica mínima)
8. Incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea o vómitos) que podría afectar la biodisponibilidad de E7046
9. Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del participante en este estudio.
10. Uso de otros fármacos en investigación dentro de los 28 días o al menos 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la administración del fármaco del estudio
11. Exposición previa a fármacos que son antagonistas del receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R) como, entre otros, emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon) y JNJ40346627 (J & J)
12. Uso de cualquier vacuna viva (p. ej., influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a) dentro de los 28 días
13. Prolongación del intervalo QT corregido [QTcF (intervalo QT corregido de Fridericia)] a más de 480 mseg cuando el balance de electrolitos es normal
14. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión arterial no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico (incluyendo anticoagulación oral)
15. Mujeres que están embarazadas (prueba de orina positiva) o amamantando
16. Cualquier historial de una afección médica o una afección médica concomitante que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del sujeto para completar el estudio de manera segura.