Estudo de E7046 em Indivíduos com Malignidades Avançadas Selecionadas

Critério de inclusão:

1. Idade maior ou igual a 18 anos
2. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
3. Expectativa de vida maior ou igual a 12 semanas
4. Os participantes devem ter qualquer um dos seguintes tipos de tumor, confirmado por registros de patologia disponíveis ou biópsia atual, avançado, irressecável ou recorrente e progredindo desde a última terapia antitumoral e para o qual não existe terapia padrão alternativa: adenocarcinoma pancreático, carcinoma renal de células claras , SCCHN (carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço), NSCLC (câncer de pulmão de células não pequenas), câncer colorretal (CRC), carcinoma hepatocelular (CHC), câncer epitelial seroso de ovário, câncer de bexiga transicional, câncer cervical e triplo-negativo câncer de mama
5. Quimioterapia ou imunoterapia prévia (vacina tumoral, citocina ou fator de crescimento administrado para controlar o câncer) deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo e todos os eventos adversos (EAs) retornaram à linha de base ou estabilizaram
6. A radioterapia definitiva prévia deve ter sido concluída pelo menos 6 semanas antes da administração do medicamento do estudo e as lesões irradiadas devem mostrar evidências de progressão se forem consideradas lesões-alvo. A radioterapia paliativa anterior deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo. Os efeitos colaterais relacionados à radioterapia devem ter sido resolvidos antes da entrada no estudo. Nenhum radiofármaco (estrôncio, samário) será permitido dentro de 8 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
7. Os participantes devem ter tumores acessíveis e consentir em repetir a biópsia para a realização de estudos de tecidos correlativos

8. Deve ter pelo menos uma lesão mensurável por irRECIST (critérios de avaliação de resposta imunológica em tumores sólidos):

   • Pelo menos 1 lesão maior ou igual a 10 mm no maior diâmetro para um linfonodo não linfático ou maior ou igual a 15 mm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que seja mensurável em série de acordo com o irRECIST usando tomografia computadorizada /ressonância magnética (TC/MRI)
   • As lesões que receberam radioterapia de feixe externo definitiva ou terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência (RF) ou braquiterapia, devem mostrar evidências de doença progressiva para serem consideradas uma lesão-alvo
9. Metástases cerebrais ou meníngeas previamente tratadas devem estar sem evidência de progressão (confirmada por ressonância magnética) por pelo menos 8 semanas e sem doses imunossupressoras de esteróides sistêmicos (maiores que 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo
10. Doses imunossupressoras de medicamentos sistêmicos, como esteróides ou esteróides tópicos absorvidos (doses superiores a 7,5 a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) devem ser descontinuadas pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.
11. Os participantes com hepatite B ou C anteriores são elegíveis na condição de que os participantes tenham função hepática adequada, conforme definido pelo Critério de inclusão número 16 e pelo Critério de exclusão número 5
12. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) superior a 50% na ecocardiografia ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
13. Função renal adequada definida como creatinina sérica inferior a 1,5 X LSN (limite superior do normal) ou usar unidades SI ou depuração de creatinina calculada maior ou igual a 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft e Gault

14. Função adequada da medula óssea:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1500/mm3 (maior ou igual a 1,5 X 103/ul)
    • Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mm3 (maiores ou iguais a 100 X 109/L)
    • Hemoglobina maior ou igual a 9,0 g/dL

15. Função hepática adequada:

    • Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 X LSN, exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada da síndrome de Gilbert
    • Fosfatase alcalina, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 3 X LSN (menor ou igual a 5 X LSN se o participante tiver metástases hepáticas). Se a fosfatase alcalina for superior a 3 X LSN (na ausência de metástases hepáticas) ou superior a 5 X LSN (na presença de metástases hepáticas) E se o participante também tiver metástases ósseas, a fosfatase alcalina específica do fígado deve ser separada da o total e usado para avaliar a função hepática em vez da fosfatase alcalina total
16. Função de coagulação sanguínea adequada, conforme evidenciado por uma Razão Normalizada Internacional (INR) menor ou igual a 1,5
17. Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo
18. Fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo

19. As mulheres não devem estar amamentando ou grávidas na triagem ou no início do estudo (conforme documentado por um teste negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana [B-hCG] com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de B-hCG). Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de triagem de gravidez negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa (pelo menos 12 meses consecutivos de amenorreia, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (isto é, laqueadura bilateral de trompas, histerectomia total , ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos 1 mês antes da administração). As mulheres com potencial para engravidar não devem ter tido relações sexuais desprotegidas nos 30 dias anteriores à entrada no estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz, desde o último período menstrual antes do início do tratamento, durante os ciclos de tratamento e por 30 dias após a dose final do tratamento do estudo e ter um parceiro que usa preservativo. A contracepção altamente eficaz inclui:

    • Métodos de contracepção de barreira dupla, como preservativo mais diafragma ou capuz cervical/abóbada com espermicida
    • Colocação de um dispositivo intra-uterino
    • Métodos anticoncepcionais hormonais estabelecidos: oral, injetável ou implante. As mulheres que estão usando contraceptivos hormonais devem estar em uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da dosagem e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento em estudo. Estão isentas desta exigência as participantes do sexo feminino que praticam abstinência total ou têm parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada. Se atualmente abstinente, o participante deve concordar em usar um método de dupla barreira conforme descrito acima se eles se tornarem sexualmente ativos durante os ciclos de tratamento e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo
20. Os participantes do sexo masculino devem ter feito uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada) ou eles e suas parceiras devem atender aos critérios acima (ou seja, não ter potencial para engravidar ou praticar contracepção altamente eficaz e usar preservativo durante todo o período do estudo e por 90 dias após o medicamento do estudo descontinuação)

Critério de exclusão:

1. Outra malignidade ativa nos últimos 2 anos, exceto câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero ou mama que completou a terapia curativa
2. Participantes com qualquer doença autoimune ativa (Apêndice 2) ou história documentada de doença autoimune, asma mal controlada ou história de síndrome que requer esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores, exceto para participantes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida. Participantes com asma que requerem uso intermitente de broncodilatadores (como salbutamol) não serão excluídos deste estudo.
3. Participantes com doença inflamatória intestinal
4. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
5. Infecção ativa que requer terapia, incluindo testes positivos conhecidos para antígeno de superfície da hepatite B e RNA do vírus da hepatite C (HCV)
6. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
7. Condição médica concomitante que requer o uso de medicamentos imunossupressores ou doses imunossupressoras de corticosteroides tópicos absorvíveis ou sistêmicos, exceto corticosteroides inalatórios ou intranasais (com absorção sistêmica mínima)
8. Incapacidade de tomar medicação oral ou síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náusea, diarreia ou vômito) que possa prejudicar a biodisponibilidade do E7046
9. Qualquer outra doença grave que, na opinião do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do participante neste estudo
10. Uso de outros medicamentos experimentais dentro de 28 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for menor) antes da administração do medicamento em estudo
11. Exposição prévia a medicamentos que são antagonistas do receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R), como, mas não limitado a, emactuzumabe (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon) e JNJ40346627 (J & J)
12. Uso de qualquer vacina viva (por exemplo, vacina intranasal contra influenza, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacina contra febre tifóide TY21a) em 28 dias
13. Prolongamento do intervalo QT corrigido [QTcF (intervalo QT corrigido de Fridericia)] para mais de 480 ms quando o equilíbrio eletrolítico é normal
14. Comprometimento cardiovascular significativo: história de insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA), hipertensão arterial não controlada, angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo; ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico (incluindo anticoagulação oral)
15. Mulheres grávidas (teste de urina positivo) ou amamentando
16. Qualquer histórico de uma condição médica ou condição médica concomitante que, na opinião do investigador, comprometa a capacidade do sujeito de concluir o estudo com segurança