Изучение E7046 у субъектов с выбранными запущенными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

1. Возраст больше или равен 18 годам
2. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
3. Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 12 неделям
4. Участники должны иметь любой из следующих типов опухолей, подтвержденных имеющимися записями о патологии или текущей биопсией, которые являются распространенными, нерезектабельными или рецидивирующими и прогрессирующими после последней противоопухолевой терапии, и для которых не существует альтернативного стандартного лечения: аденокарцинома поджелудочной железы, почечная светлоклеточная карцинома , SCCHN (плоскоклеточный рак головы и шеи), NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), колоректальный рак (CRC), гепатоцеллюлярная карцинома (HCC), серозно-эпителиальный рак яичников, переходный рак мочевого пузыря, рак шейки матки и тройной негативный рак молочной железы
5. Предшествующая химиотерапия или иммунотерапия (опухолевая вакцина, цитокин или фактор роста, вводимые для борьбы с раком) должны быть завершены как минимум за 4 недели до введения исследуемого препарата, и все нежелательные явления (НЯ) либо вернулись к исходному уровню, либо стабилизировались.
6. Предварительная радикальная лучевая терапия должна быть завершена по крайней мере за 6 недель до введения исследуемого препарата, а облученные поражения должны иметь признаки прогрессирования, если они предназначены для рассмотрения в качестве целевых поражений. Предварительная паллиативная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата. Побочные эффекты, связанные с лучевой терапией, должны были исчезнуть до включения в исследование. Никакие радиофармпрепараты (стронций, самарий) не будут разрешены в течение 8 недель до введения исследуемого препарата.
7. Участники должны иметь доступные опухоли и согласие на повторную биопсию для проведения коррелятивных исследований тканей.

8. Должно быть по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с irRECIST (Критерии оценки иммунного ответа при солидных опухолях):

   • По крайней мере 1 поражение размером более или равное 10 мм в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или более или равным 15 мм в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, которое серийно измеряется в соответствии с irRECIST с использованием компьютерной томографии. /магнитно-резонансная томография (КТ/МРТ)
   • Поражения, которым была проведена окончательная дистанционная лучевая терапия или локорегионарная терапия, такая как радиочастотная (РЧ) абляция или брахитерапия, должны иметь признаки прогрессирующего заболевания, чтобы считаться целевым поражением.
9. Ранее леченные метастазы в головной мозг или мозговые оболочки должны быть без признаков прогрессирования (подтвержденных МРТ) в течение как минимум 8 недель и без иммуносупрессивных доз системных стероидов (более 10 мг/сут преднизолона или эквивалента) в течение как минимум 4 недель до введения исследуемого препарата.
10. Иммуносупрессивные дозы системных препаратов, таких как стероиды или абсорбированные топические стероиды (дозы, превышающие 7,5–10 мг/день преднизолона или эквивалента), должны быть прекращены как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата.
11. Участники с предыдущим гепатитом B или C имеют право на участие при условии, что у участников есть адекватная функция печени, как определено Критерием включения № 16 и Критерием исключения № 5.
12. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 50 % при эхокардиографии или сканировании с множественным стробированием (MUGA)
13. Адекватная функция почек, определяемая как уровень креатинина в сыворотке менее 1,5 X ВГН (верхний предел нормы), или использование единиц СИ, или расчетный клиренс креатинина, превышающий или равный 50 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта.

14. Адекватная функция костного мозга:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1500/мм3 (больше или равно 1,5 X 103/мкл)
    • Тромбоциты больше или равны 100 000/мм3 (больше или равны 100 X 109/л)
    • Гемоглобин больше или равен 9,0 г/дл

15. Адекватная функция печени:

    • Общий билирубин меньше или равен 1,5 X ULN, за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера
    • Щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) меньше или равны 3 х ВГН (меньше или равны 5 х ВГН, если у участника есть метастазы в печени). Если уровень щелочной фосфатазы превышает ВГН более чем в 3 раза (при отсутствии метастазов в печень) или более чем в 5 раз превышает ВГН (при наличии метастазов в печень) И известно, что у участника также имеются метастазы в костях, специфическая для печени щелочная фосфатаза должна быть отделена от общая и используется для оценки функции печени вместо общей щелочной фосфатазы
16. Адекватная функция свертывания крови, о чем свидетельствует международное нормализованное отношение (МНО) меньше или равное 1,5.
17. Желание и способность соблюдать все аспекты протокола
18. Предоставлять письменное информированное согласие до любых процедур скрининга, связанных с исследованием.

19. Женщины не должны быть кормящими или беременными на момент скрининга или на исходном уровне (что подтверждается отрицательным результатом теста на бета-хорионический гонадотропин человека [В-ХГЧ] с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами В-ХГЧ). Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе (по крайней мере, 12 месяцев подряд аменореи, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины) или не были стерилизованы хирургическим путем (например, двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия). или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы). Женщины детородного возраста не должны иметь незащищенных половых контактов в течение 30 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции, начиная с последней менструации до начала лечения, во время циклов лечения и в течение 30 дней после последнюю дозу исследуемого препарата и иметь партнера-мужчину, использующего презерватив. К высокоэффективной контрацепции относятся:

    • Двойные барьерные методы контрацепции, такие как презерватив плюс диафрагма или шейный/сводчатый колпачок со спермицидом
    • Установка внутриматочной спирали
    • Установленные методы гормональной контрацепции: пероральные, инъекционные или имплантаты. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать тот же самый контрацептив во время исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Участники-женщины, освобожденные от этого требования, являются участниками, которые практикуют полное воздержание или имеют партнера-мужчину, которому была проведена вазэктомия с подтвержденной азооспермией. Если в настоящее время воздерживается, участник должен согласиться на использование метода двойного барьера, как описано выше, если он станет сексуально активным во время циклов лечения и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
20. Участники мужского пола должны иметь успешную вазэктомию (подтвержденная азооспермия) или они и их партнерши должны соответствовать вышеуказанным критериям (т. е. не иметь детородного потенциала или не практиковать высокоэффективную контрацепцию и использовать презерватив в течение всего периода исследования и в течение 90 дней после приема исследуемого препарата). прекращение)

Критерий исключения:

1. Другие злокачественные новообразования, активные в течение предыдущих 2 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки или молочной железы, которые завершили лечебную терапию.
2. Участники с любым активным аутоиммунным заболеванием (Приложение 2) или документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием в анамнезе, плохо контролируемой астмой или синдромом в анамнезе, требующим системных стероидов или иммунодепрессантов, за исключением участников с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией. Участники с астмой, которым требуется периодическое применение бронходилататоров (таких как альбутерол), не будут исключены из этого исследования.
3. Участники с воспалительным заболеванием кишечника
4. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
5. Активная инфекция, требующая лечения, включая известные положительные результаты тестов на поверхностный антиген гепатита В и РНК вируса гепатита С (ВГС).
6. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата
7. Сопутствующее заболевание, требующее применения иммуносупрессивных препаратов или иммуносупрессивных доз системных или абсорбируемых местных кортикостероидов, за исключением ингаляционных или интраназальных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией)
8. Неспособность принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное заболевание (например, тошнота, диарея или рвота), которое может снизить биодоступность E7046.
9. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличит риск, связанный с участием участника в этом исследовании.
10. Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней или не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до введения исследуемого препарата.
11. Предшествующее воздействие препаратов, которые являются антагонистами рецептора колониестимулирующего фактора-1 (CSF1R), таких как, помимо прочего, эмактузумаб (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon) и JNJ40346627 (J & J)
12. Использование любых живых вакцин (например, интраназальной вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a) в течение 28 дней
13. Удлинение скорректированного интервала QT [QTcF (скорректированный интервал QT по Фридерии)] до более чем 480 мс при нормальном балансе электролитов.
14. Значительные сердечно-сосудистые нарушения: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата; или сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (включая пероральные антикоагулянты)
15. Беременные женщины (положительный анализ мочи) или кормящие грудью
16. Любое заболевание в анамнезе или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность субъекта безопасно завершить исследование.