Untersuchung von E7046 bei Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Alter größer oder gleich 18 Jahre
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
3. Lebenserwartung größer oder gleich 12 Wochen
4. Die Teilnehmer müssen einen der folgenden Tumortypen haben, der durch verfügbare Pathologieunterlagen oder eine aktuelle Biopsie bestätigt ist, der fortgeschritten, nicht resezierbar oder seit der letzten Antitumortherapie wiederkehrend und fortschreitend ist und für den es keine alternative Standardtherapie gibt: Pankreas-Adenokarzinom, klarzelliges Nierenkarzinom , SCCHN (Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses), NSCLC (nichtkleinzelliger Lungenkrebs), Darmkrebs (CRC), hepatozelluläres Karzinom (HCC), seröser Eierstockepithelkrebs, Blasenübergangskrebs, Gebärmutterhalskrebs und dreifach negativ Brustkrebs
5. Die vorherige Chemotherapie oder Immuntherapie (Tumorimpfstoff, Zytokin oder Wachstumsfaktor zur Krebskontrolle) muss mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein und alle unerwünschten Ereignisse (UE) müssen entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sein oder sich stabilisiert haben
6. Die vorherige definitive Strahlentherapie muss mindestens 6 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein und die bestrahlten Läsionen sollten Anzeichen einer Progression aufweisen, wenn sie als Zielläsionen betrachtet werden sollen. Die vorherige palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Die strahlentherapiebedingten Nebenwirkungen müssen vor Studieneintritt abgeklungen sein. Innerhalb von 8 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments sind keine Radiopharmaka (Strontium, Samarium) erlaubt.
7. Die Teilnehmer müssen über zugängliche Tumoren verfügen und einer wiederholten Biopsie zur Durchführung korrelativer Gewebestudien zustimmen

8. Muss mindestens eine messbare Läsion gemäß irRECIST (Immune-Related Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) aufweisen:

   • Mindestens 1 Läsion von mehr als oder gleich 10 mm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder mehr als oder gleich 15 mm im kurzen Achsendurchmesser für einen Lymphknoten, die gemäß irRECIST mittels Computertomographie seriell messbar ist /Magnetresonanztomographie (CT/MRT)
   • Läsionen, die einer definitiven externen Strahlentherapie oder lokoregionalen Therapien wie Hochfrequenzablation (RF) oder Brachytherapie unterzogen wurden, müssen Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen, um als Zielläsion betrachtet zu werden
9. Vorbehandelte Hirn- oder Hirnhautmetastasen müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments mindestens 8 Wochen lang ohne Anzeichen einer Progression (bestätigt durch MRT) und ohne immunsuppressive Dosen systemischer Steroide (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) für mindestens 4 Wochen vorliegen
10. Immunsuppressive Dosen systemischer Medikamente wie Steroide oder absorbierte topische Steroide (Dosen über 7,5 bis 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) müssen mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden.
11. Teilnehmer mit früherer Hepatitis B oder C sind unter der Bedingung teilnahmeberechtigt, dass die Teilnehmer über eine ausreichende Leberfunktion gemäß Einschlusskriterium Nr. 16 und Ausschlusskriterium Nr. 5 verfügen
12. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) beträgt mehr als 50 % bei Echokardiographie oder MUGA-Scan (Multiple Gated Acquisition).
13. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin von weniger als 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) oder Verwendung von SI-Einheiten oder berechneter Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 ml/min gemäß der Cockcroft- und Gault-Formel

14. Ausreichende Knochenmarksfunktion:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1500/mm3 (größer oder gleich 1,5 x 103/ul)
    • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mm3 (größer oder gleich 100 x 109/L)
    • Hämoglobin größer oder gleich 9,0 g/dl

15. Ausreichende Leberfunktion:

    • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen ULN, mit Ausnahme der unkonjugierten Hyperbilirubinämie des Gilbert-Syndroms
    • Alkalische Phosphatase, Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem 3-fachen ULN (weniger als oder gleich dem 5-fachen ULN, wenn der Teilnehmer Lebermetastasen hat). Wenn die alkalische Phosphatase mehr als das 3-fache des ULN (ohne Lebermetastasen) oder mehr als das 5-fache des ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen) beträgt UND der Teilnehmer außerdem bekanntermaßen Knochenmetastasen hat, muss die leberspezifische alkalische Phosphatase abgetrennt werden die Gesamtphosphatase und wird zur Beurteilung der Leberfunktion anstelle der gesamten alkalischen Phosphatase verwendet
16. Ausreichende Blutgerinnungsfunktion, nachgewiesen durch einen International Normalised Ratio (INR) von höchstens 1,5
17. Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten
18. Geben Sie vor allen studienspezifischen Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung ab

19. Frauen dürfen zum Screening oder zu Studienbeginn weder stillen noch schwanger sein (dokumentiert durch einen negativen Beta-Human-Choriongonadotropin [B-hCG]-Test mit einer Mindestempfindlichkeit von 25 IU/L oder äquivalenten Einheiten B-hCG). Eine separate Ausgangsbeurteilung ist erforderlich, wenn mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt wurde. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie befinden sich in der Postmenopause (mindestens 12 Monate in Folge amenorrhoisch, in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache) oder wurden chirurgisch sterilisiert (z. B. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie). oder bilaterale Oophorektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Dosierung). Frauen im gebärfähigen Alter dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr gehabt haben und müssen sich bereit erklären, ab der letzten Menstruationsperiode vor Beginn der Behandlung, während der Behandlungszyklen und 30 Tage danach eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden Sie erhalten die letzte Dosis der Studienbehandlung und haben einen männlichen Partner, der ein Kondom benutzt. Zu einer hochwirksamen Empfängnisverhütung gehören:

    • Doppelbarriere-Verhütungsmethoden wie Kondom plus Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe mit Spermizid
    • Platzierung eines Intrauterinpessars
    • Etablierte hormonelle Verhütungsmethoden: oral, injizierbar oder implantiert. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen vor der Einnahme mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels eingenommen haben und müssen während der Studie und 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments weiterhin dasselbe Verhütungsmittel anwenden. Von dieser Anforderung ausgenommen sind weibliche Teilnehmer, die völlige Abstinenz praktizieren oder einen männlichen Partner haben, der sich einer Vasektomie mit bestätigter Azoospermie unterzogen hat. Wenn der Teilnehmer derzeit abstinent ist, muss er der Anwendung einer Doppelbarriere-Methode wie oben beschrieben zustimmen, wenn er während der Behandlungszyklen und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments sexuell aktiv wird
20. Männliche Teilnehmer müssen eine erfolgreiche Vasektomie (bestätigte Azoospermie) hinter sich haben oder sie und ihre Partnerinnen müssen die oben genannten Kriterien erfüllen (d. h. nicht im gebärfähigen Alter sein oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren und während des gesamten Studienzeitraums und 90 Tage nach der Einnahme des Studienmedikaments ein Kondom verwenden). Einstellung)

Ausschlusskriterien:

1. Andere bösartige Erkrankungen, die innerhalb der letzten 2 Jahre aufgetreten sind, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust, die eine kurative Therapie abgeschlossen haben
2. Teilnehmer mit einer aktiven Autoimmunerkrankung (Anhang 2) oder einer dokumentierten Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, schlecht kontrolliertem Asthma oder Vorgeschichte eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderte, mit Ausnahme von Teilnehmern mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter. Teilnehmer mit Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren (wie Albuterol) benötigen, werden nicht von dieser Studie ausgeschlossen.
3. Teilnehmer mit entzündlicher Darmerkrankung
4. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
5. Aktive Infektion, die eine Therapie erfordert, einschließlich bekannter positiver Tests auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA
6. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
7. Gleichzeitige Erkrankung, die den Einsatz immunsuppressiver Medikamente oder immunsuppressiver Dosen systemischer oder resorbierbarer topischer Kortikosteroide erfordert, mit Ausnahme inhalativer oder intranasaler Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption)
8. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom oder andere unkontrollierte Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen), die die Bioverfügbarkeit von E7046 beeinträchtigen könnten
9. Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Teilnehmers an dieser Studie verbundene Risiko erheblich erhöht
10. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der Verabreichung des Studienmedikaments
11. Vorherige Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Antagonisten des Kolonie-stimulierenden Faktor-1-Rezeptors (CSF1R) sind, wie unter anderem Emactuzumab (RG7155) (Roche), PLX3397 (Plexicon) und JNJ40346627 (J & J).
12. Verwendung jeglicher Lebendimpfstoffe (z. B. intranasale Grippe-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Varizellen- und TY21a-Typhus-Impfstoffe) innerhalb von 28 Tagen
13. Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTcF (Fridericias korrigiertes QT-Intervall)) auf mehr als 480 ms, wenn der Elektrolythaushalt normal ist
14. Erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierter arterieller Hypertonie, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern (einschließlich oraler Antikoagulation)
15. Frauen, die schwanger sind (positiver Urintest) oder stillen
16. Jegliche Vorgeschichte einer Erkrankung oder einer begleitenden Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die Studie sicher abzuschließen