Utvärdering av fostamatinib hos patienter med cGVHD efter allogen stamcellstransplantation

Design & procedurer

Alla patienter kommer att genomgå allogen stamcellstransplantation (HCT) enligt programmets standarder. Ingen specifik konditionering är obligatorisk. Stamcellskällan måste ha varit stamceller från perifert blod. Profylax mot akut GVHD måste ske med standardmedel (sirolimus och/eller takrolimus och/eller metotrexat och/eller ciklosporin). Deltagande i en prövning som utvärderar nya medel för behandling av akut GVHD är tillåten, så länge som det experimentella medlet avbröts > 14 dagar innan försöket påbörjades.

Behandling: Patienterna kommer att få 100 mg dagligen, 150 mg dagligen eller 100 mg två gånger dagligen med början 90 dagar efter allogen transplantation och fortsätta i upp till 1 år från transplantationsdagen ELLER med början vid tidpunkten för steroidrefraktär cGVHD. Doseringen kommer att bestämmas med hjälp av den modifierade kontinuerliga omvärderingsmetoden.

Patientutvärderingar: Patienterna kommer att utvärderas med avseende på cGVHD och annan toxicitet som minimum på dag 1 (baslinje), dag 3, dag 11, dag 25, dag 39, dag 60, dag 88, dag 116, dag 144, dag 186, dag 228 och dag 275 från initiering av protokollbehandling. Medan bedömningen för säkerhet bestäms baserat på utvärderingen vid dag 60, kan patienter stanna på terapi i upp till 1 år efter transplantation (studiebehandlingsdag 275). Dessutom kommer patienter att observeras i ett år efter avslutad studiebehandling med utvärdering av toxicitet och cGVHD under klinikbesök 6 och 12 månader efter avslutad studieterapi. Om det vid någon tidpunkt inom det första året efter transplantationen fastställs att en försöksperson har bevis för cGVHD i måttligt eller allvarligt stadium enligt NIH konsensuskriterier för global svårighetsgrad, kommer patienten att tas bort från denna kliniska prövning och lämplig terapi för cGVHD kommer att ges. administreras enligt den behandlande läkarens gottfinnande. Studiepersonen kan fortsätta att få Fostamatinib enligt riktlinjerna för denna kliniska prövning i händelse av att lindrigt stadium av cGVHD diagnostiseras. Om cGVHD utvecklas under observationsperioden kan en andra kur med Fostamatinib med 100 % tolererad studiedos ges under observationsperioden.

Immunsuppressiva och andra läkemedel bör minskas enligt den behandlande läkarens bedömning med noggrann uppmärksamhet på den kliniska prövningen eller behandlingsplanen som den deltagande patienten redan är inskriven i.

Laboratorieprov kommer att erhållas enligt studieschemat. Följande tester ska samlas in och analyseras för studien: fullständiga blodvärden, serumkemi, leverfunktionstester (LFT), chimerismanalys om indikerat och immunologi/korrelativa vetenskapsstudier.

Denna studie kommer att vara öppen för medlemmar från alla demografiska grupper som uppfyller behörighetskriterierna. Cirka 18 försökspersoner kommer att rekryteras på Duke.

Totalt arton patienter kommer att få fostamatinib från och med dag 90 efter allogen transplantation. Säkerhetsbedömningen fastställs vid dag 60. Patienter med steroid-refraktär cGVHD är också berättigade till denna fas I-studie. Tre dosnivåer beaktas: 100 mg varje dag, 150 mg varje dag, 100 mg två gånger dagligen, och sannolikheten för måldosbegränsande toxicitet (DLT) är 0,33. Den Bayesianska modellen för medelvärde för kontinuerlig omvärdering (BMA-CRM) kommer att användas för detta försök.[15]

Utredarna kommer att studera riktade molekylära mekanismer som underbygger avvikande B-cellssignalering i cGVHD. Följdstudier kommer att avgöra om B- och T-cellsundergrupper och/eller lösliga B-cellsaktiveringsfaktorer förändras efter Syk-hämning. Målet är att implementera förebyggande riktade terapier som minskar överdriven immunaktivering hos patienter.