Evaluering af fostamatinib hos patienter med cGVHD efter allogen stamcelletransplantation

Design og procedurer

Alle patienter vil gennemgå allogen stamcelletransplantation (HCT) i henhold til programmets standarder. Ingen specifik konditionering er påbudt. Stamcellekilden må have været perifere blodstamceller. Profylakse mod akut GVHD skal være med standardmidler (sirolimus og/eller tacrolimus og/eller methotrexat og/eller cyclosporin). Deltagelse i et forsøg, der evaluerer nye midler til behandling af akut GVHD, er tilladt, så længe det eksperimentelle middel blev afbrudt > 14 dage før forsøgets start.

Behandling: Patienterne vil modtage 100 mg dagligt, 150 mg dagligt eller 100 mg dagligt, begyndende 90 dage efter allogen transplantation og fortsætte i op til 1 år fra transplantationsdagen ELLER begyndende på tidspunktet for steroid-refraktær cGVHD. Dosis vil blive bestemt ved hjælp af den modificerede kontinuerlige revurderingsmetode.

Patientevalueringer: Patienter vil blive evalueret for cGVHD og anden toksicitet som minimum på dag 1 (baseline), dag 3, dag 11, dag 25, dag 39, dag 60, dag 88, dag 116, dag 144, dag 186, dag 228 og dag 275 fra påbegyndelse af protokolbehandling. Mens vurderingen for sikkerhed bestemmes ud fra evalueringen på dag 60, kan patienter forblive i behandling i op til 1 år efter transplantation (undersøgelsesbehandlingsdag 275). Derudover vil patienter blive observeret i et år efter ophør af undersøgelsesbehandling med evaluering for toksicitet og cGVHD under klinikbesøg 6 og 12 måneder efter afslutning af undersøgelsesterapi. Hvis et forsøgsperson på noget tidspunkt inden for det første år efter transplantationen er fast besluttet på at have tegn på moderat eller alvorligt stadium af cGVHD i henhold til NIH konsensuskriterier for global sværhedsgrad, vil forsøgspersonen blive fjernet fra dette kliniske forsøg, og passende terapi for cGVHD vil blive administreres efter den behandlende læges skøn. Forsøgspersonen kan fortsætte med at modtage Fostamatinib i henhold til retningslinjerne for dette kliniske forsøg i tilfælde af, at cGVHD i mildt stadium diagnosticeres. Hvis cGVHD udvikler sig i løbet af observationsperioden, kan en anden kur med Fostamatinib med 100 % tolereret undersøgelsesdosis gives i løbet af observationsperioden.

Immunsuppressiv og anden medicin bør nedtrappes i henhold til den behandlende læges skøn med omhyggelig opmærksomhed på det kliniske forsøg eller behandlingsplan, som den deltagende forsøgsperson allerede er tilmeldt.

Laboratorieprøver vil blive udtaget i henhold til undersøgelsesplanen. Følgende tests skal indsamles og analyseres til undersøgelsen: komplette blodtællinger, serumkemi, leverfunktionstests (LFT'er), kimærismeanalyse, hvis indiceret, og immunologi/korrelative videnskabelige undersøgelser.

Denne undersøgelse vil være åben for medlemmer af alle demografiske grupper, der opfylder berettigelseskriterierne. Cirka 18 forsøgspersoner vil blive rekrutteret hos Duke.

I alt atten patienter vil modtage fostamatinib begyndende på dag 90 efter allogen transplantation. Sikkerhedsvurderingen fastlægges på dag 60. Patienter med steroid-refraktær cGVHD er også kvalificerede til denne fase I-undersøgelse. Der tages hensyn til tre dosisniveauer: 100 mg qd, 150 mg qd, 100 mg bid, og måldosisbegrænsende toksicitet (DLT) sandsynlighed er 0,33. Den Bayesianske model for gennemsnitsmetode for kontinuerlig revurdering (BMA-CRM) vil blive brugt til dette forsøg.[15]

Forskerne vil studere målrettede molekylære mekanismer, der understøtter afvigende B-celle signalering i cGVHD. Følgende undersøgelser vil afgøre, om B- og T-celleundersæt og/eller opløselige B-celleaktiveringsfaktorer ændres efter Syk-hæmning. Målet er at implementere forebyggende målrettede terapier, der reducerer overdreven immunaktivering hos patienter.