Evaluering av fostamatinib hos pasienter med cGVHD etter allogen stamcelletransplantasjon

Design og prosedyrer

Alle pasienter skal gjennomgå allogen stamcelletransplantasjon (HCT) i henhold til programmets standarder. Ingen spesifikt kondisjoneringsregime er pålagt. Stamcellekilden må ha vært perifere blodstamceller. Profylakse mot akutt GVHD må skje med standardmidler (sirolimus og/eller takrolimus og/eller metotreksat og/eller ciklosporin). Deltakelse i en studie som evaluerer nye midler for behandling av akutt GVHD er tillatt, så lenge det eksperimentelle midlet ble seponert > 14 dager før forsøket startet.

Behandling: Pasienter vil motta 100 mg daglig, 150 mg daglig eller 100 mg to ganger daglig fra 90 dager etter allogen transplantasjon og fortsette i opptil 1 år fra transplantasjonsdagen ELLER fra tidspunktet for steroid-refraktær cGVHD. Dosering vil bli bestemt ved å bruke den modifiserte kontinuerlige revurderingsmetoden.

Pasientevalueringer: Pasienter vil bli evaluert for cGVHD og annen toksisitet som minimum på dag 1 (grunnlinje), dag 3, dag 11, dag 25, dag 39, dag 60, dag 88, dag 116, dag 144, dag 186, dag 228, og dag 275 fra oppstart av protokollbehandling. Mens vurderingen for sikkerhet bestemmes basert på evalueringen på dag 60, kan pasienter forbli på behandling i inntil 1 år etter transplantasjon (studiebehandlingsdag 275). I tillegg vil pasienter bli observert i ett år etter avsluttet studiebehandling med evaluering for toksisitet og cGVHD under klinikkbesøk 6 og 12 måneder etter avsluttet studieterapi. Hvis det på noe tidspunkt innen det første året etter transplantasjonen er fastslått at et forsøksperson har bevis for moderat eller alvorlig stadium av cGVHD i henhold til NIHs konsensuskriterier for global alvorlighetsgrad, vil forsøkspersonen bli fjernet fra denne kliniske studien og passende terapi for cGVHD vil bli administreres etter den behandlende legens skjønn. Studiepersonen kan fortsette å motta Fostamatinib i henhold til retningslinjene for denne kliniske studien i tilfelle et mildt stadium av cGVHD blir diagnostisert. Hvis cGVHD utvikler seg i løpet av observasjonsperioden, kan en ny kur med Fostamatinib med 100 % tolerert studiedose gis i løpet av observasjonsperioden.

Immunsuppressive og andre medisiner bør nedtrappes i henhold til behandlende leges skjønn med nøye oppmerksomhet på den kliniske utprøvingen eller behandlingsplanen som deltakeren allerede er registrert i.

Laboratorieprøver vil bli innhentet i henhold til studieplanen. Følgende tester skal samles inn og analyseres for studien: komplette blodtellinger, serumkjemi, leverfunksjonstester (LFT), kimæranalyse hvis indisert, og immunologi/korrelative vitenskapelige studier.

Denne studien vil være åpen for medlemmer av alle demografiske grupper som oppfyller kvalifikasjonskriteriene. Omtrent 18 forsøkspersoner vil bli rekruttert ved Duke.

Totalt atten pasienter vil få fostamatinib fra og med dag 90 etter allogen transplantasjon. Sikkerhetsvurderingen fastsettes på dag 60. Pasienter med steroid-refraktær cGVHD er også kvalifisert for denne fase I-studien. Tre dosenivåer vurderes: 100 mg qd, 150 mg qd, 100 mg 2D, og ​​sannsynligheten for måldosebegrensende toksisitet (DLT) er 0,33. Den Bayesianske modellen for gjennomsnittlig kontinuerlig revurderingsmetode (BMA-CRM) vil bli brukt for denne studien.[15]

Etterforskerne vil studere målrettede molekylære mekanismer som underbygger avvikende B-cellesignalering i cGVHD. Følgende studier vil avgjøre om B- og T-celleundersett og/eller løselige B-celleaktiveringsfaktorer er endret etter Syk-hemming. Målet er å implementere forebyggende målrettede terapier som reduserer overdreven immunaktivering hos pasienter.