Evaluación de fostamatinib en pacientes con cGVHD después de un trasplante alogénico de células madre
Un ensayo de fase I de fostamatinib y el desarrollo de enfermedad crónica de injerto contra huésped después del trasplante alogénico de células madre
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Diseño y Procedimientos
Todos los pacientes se someterán a un alotrasplante de células madre (HCT) de acuerdo con los estándares del programa. No se exige un régimen de acondicionamiento específico. La fuente de células madre debe haber sido células madre de sangre periférica. La profilaxis contra la EICH aguda debe realizarse con agentes estándar (sirolimus y/o tacrolimus y/o metotrexato y/o ciclosporina). Se permite la participación en un ensayo que evalúe nuevos agentes para el tratamiento de la EICH aguda, siempre que el agente experimental se suspenda > 14 días antes del ingreso al ensayo.
Terapia: Los pacientes recibirán 100 mg diarios, 150 mg diarios o 100 mg bid comenzando 90 días después del trasplante alogénico y continuarán hasta 1 año desde el día del trasplante O comenzando en el momento de la cGVHD resistente a los esteroides. La dosificación se determinará utilizando el método de reevaluación continua modificado.
Evaluaciones de pacientes: los pacientes serán evaluados para cGVHD y otra toxicidad como mínimo el día 1 (línea de base), día 3, día 11, día 25, día 39, día 60, día 88, día 116, día 144, día 186, día 228 y el día 275 desde el inicio de la terapia del protocolo. Si bien la evaluación de la seguridad se determina en función de la evaluación del día 60, los pacientes pueden continuar con la terapia hasta 1 año después del trasplante (tratamiento del estudio día 275). Además, los pacientes serán observados durante un año después de suspender el tratamiento del estudio con evaluación de toxicidad y cGVHD durante las visitas a la clínica a los 6 y 12 meses después de completar la terapia del estudio. Si en cualquier momento dentro del primer año después del trasplante, se determina que un sujeto del estudio tiene evidencia de cGVHD en etapa moderada o grave de acuerdo con los criterios de consenso del NIH para la gravedad global, el sujeto será retirado de este ensayo clínico y se le administrará la terapia adecuada para la cGVHD. administrado a criterio del médico tratante. El sujeto del estudio puede continuar recibiendo fostamatinib según las pautas de este ensayo clínico en caso de que se diagnostique cGVHD en etapa leve. Si se desarrolla cGVHD durante el período de observación, se puede administrar un segundo curso de Fostamatinib a una dosis de estudio tolerada al 100 % durante el período de observación.
Los medicamentos inmunosupresores y de otro tipo deben reducirse de acuerdo con el criterio de los médicos tratantes, prestando especial atención al ensayo clínico o al plan de tratamiento en el que ya está inscrito el sujeto participante.
Las muestras de laboratorio se obtendrán de acuerdo con el cronograma del estudio. Las siguientes pruebas deben recolectarse y analizarse para el estudio: hemograma completo, química sérica, pruebas de función hepática (LFT), análisis de quimerismo si está indicado y estudios de inmunología/ciencia correlativa.
Este estudio estará abierto a miembros de todos los grupos demográficos que cumplan con los criterios de elegibilidad. Aproximadamente 18 sujetos serán reclutados en Duke.
Un total de dieciocho pacientes recibirán fostamatinib a partir del día 90 después del trasplante alogénico. La evaluación de seguridad se determina en el día 60. Los pacientes con cGVHD resistente a los esteroides también son elegibles para este estudio de fase I. Se consideran tres niveles de dosis: 100 mg una vez al día, 150 mg una vez al día, 100 mg dos veces al día, y la probabilidad de toxicidad limitante de la dosis (DLT) objetivo es de 0,33. Para este ensayo se utilizará el método de reevaluación continua de promediación del modelo bayesiano (BMA-CRM).[15]
Los investigadores estudiarán los mecanismos moleculares específicos que sustentan la señalización aberrante de las células B en la cGVHD. Los estudios de corolario determinarán si los subconjuntos de células B y T y/o los factores de activación de células B solubles se alteran después de la inhibición de Syk. El objetivo es implementar terapias dirigidas preventivas que disminuyan la activación inmune excesiva en los pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University of Medicine
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes que se han sometido a un alotrasplante de células madre para el tratamiento de cualquier neoplasia maligna hematológica son elegibles. El trasplante debe haber ocurrido 90 días antes del inicio del fármaco del estudio.
- Deben haberse utilizado células madre de sangre periférica como fuente de células madre.
- Los pacientes deben haber recibido un trasplante de donantes adultos (tanto emparentados como no emparentados) que sean compatibles o no compatibles con el antígeno leucocitario humano (HLA) en 1 locus (5/6) o que no sean compatibles en un alelo (3/6). La tipificación de clase I y II se realizará mediante métodos estándar en nuestra institución.
- Remisión completa de la neoplasia hematológica antes del trasplante. Todos los pacientes deben haber sido sometidos a la estadificación adecuada para su malignidad antes del trasplante, incluido el aspirado/biopsia de médula ósea y la exploración radiográfica, si está indicado.
- Los pacientes que se han sometido a un trasplante de células madre no mieloablativo deben tener > 65 % de hematopoyesis linfoide del donante dentro de los 30 días posteriores a la inscripción en el estudio.
- Edad del paciente mayor de 18 años.
- Estado de desempeño ECOG 0-2 o estado de desempeño de Karnofsky (KPS) > 60.
- Debe ser capaz de tolerar el posaconazol o el voriconazol orales de rutina como terapia de profilaxis fúngica.
- Consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- Receptores de alotrasplante de células madre utilizando una o varias unidades de sangre de cordón umbilical o utilizando médula ósea.
- Participación en un ensayo clínico que evalúe otra estrategia preventiva para la EICH crónica o participación en curso en un ensayo clínico para el tratamiento de la EICH aguda. Se permite la finalización previa de la terapia experimental para la EICH aguda si el agente experimental se usó > 14 días antes de la inscripción.
- Evidencia de malignidad hematológica recidivante basada en estudios de reestadificación de rutina.
- Evidencia de cualquier infección activa no controlada (bacteriana, viral o fúngica) o evidencia de exposición natural a la Hepatitis B, Hepatitis C o VIH sin demostración de PCR negativa para dicho virus. La vacunación contra la Hepatitis B no es un criterio de exclusión.
- Cualquier evidencia de EICH aguda gastrointestinal o hepática en curso o evidencia de EICH aguda cutánea en etapa I mayor que en curso en el momento de la inscripción. Se permite la terapia progresiva y progresiva para la EICH aguda resuelta.
- Los pacientes con GVHD con características crónicas diagnosticadas antes del día +60 o antes de la inscripción no son elegibles.
- Es posible que los pacientes no hayan recibido más de una infusión de linfocitos de donante (DLI), la DLI se debe haber administrado > 6 semanas antes de la inscripción en el estudio y no hay planes para una DLI en los próximos 30 días.
- Cualquier evento cardiovascular importante incluso dentro de los 6 meses posteriores al inicio del estudio, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar, insuficiencia cardíaca no controlada con medicamentos o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association.
- Hipertensión no controlada o mal controlada, definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg, ya sea que el sujeto esté recibiendo tratamiento antihipertensivo o no. Los sujetos pueden volver a examinarse si la presión arterial se controla con éxito y de inmediato en un plazo de 5 días utilizando una terapia antihipertensiva convencional para lograr un control óptimo de la presión arterial (<140/90 mmHg).
- Anemia hemolítica activa.
- Antecedentes de trombosis arterial o venosa (a menos que haya un episodio único de trombosis venosa > 1 año antes del inicio del estudio).
- Anomalías en las pruebas de función hepática, incluidas ALT o AST > 3,0x LSN; bilirrubina total > 1,5x LSN; fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN
- Recuento de neutrófilos < 1,5 x 10e9/L o recuento de plaquetas < 75 x 10e9/L
- Embarazo o lactancia.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: fostamatinib
Los sujetos recibirán fostamatinib 100 mg una vez al día, 150 mg una vez al día o 100 mg dos veces al día con una dosis determinada por el método de reevaluación continua modificado.
El período de tratamiento comienza en la línea de base 90 días después del trasplante y continúa hasta 1 año después del trasplante.
En los pacientes con cGVHD resistente a los esteroides que también están incluidos en este estudio, estos sujetos también reciben fostamatinib en dosis de 100 mg una vez al día, 150 mg una vez al día o 100 mg dos veces al día, determinada por el método de reevaluación continua modificada.
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100 mg una vez al día, 150 mg una vez al día o 100 mg dos veces al día
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar la dosis máxima tolerada de fostamatinib administrada después de un trasplante alogénico
Periodo de tiempo: día 60 después del inicio de fostamatinib
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se consideran tres niveles de dosis: 100 mg una vez al día, 150 mg una vez al día, 100 mg dos veces al día la toxicidad limitante de la dosis es cualquiera de las siguientes
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día 60 después del inicio de fostamatinib
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD)
Periodo de tiempo: uno y dos años cuando se administra fostamatinib después de un TCH alogénico
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uno y dos años cuando se administra fostamatinib después de un TCH alogénico
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Incidencia de recaída de la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD)
Periodo de tiempo: uno y dos años cuando se administra fostamatinib después de un TCH alogénico
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uno y dos años cuando se administra fostamatinib después de un TCH alogénico
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Tasa de activación de células B
Periodo de tiempo: dos años
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Tasa de activación de células B antes y después de la administración de fostamatinib
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dos años
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Tasa de muerte de células B
Periodo de tiempo: dos años
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Tasa de muerte de células B antes y después de la administración de fostamatinib
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dos años
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Número de células B
Periodo de tiempo: dos años
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Recuperación inmunitaria medida por el número de células B antes y después de la administración de fostamatinib
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dos años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Stefanie Sarantopoulos, MD, PhD, Duke University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- Pro00064227
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