Évaluation du fostamatinib chez les patients atteints de cGVHD après une allogreffe de cellules souches

Conception et procédures

Tous les patients subiront une allogreffe de cellules souches (HCT) selon les normes du programme. Aucun régime de conditionnement spécifique n'est obligatoire. La source de cellules souches devait être des cellules souches du sang périphérique. La prophylaxie contre la GVHD aiguë doit se faire avec des agents standards (sirolimus et/ou tacrolimus et/ou méthotrexate et/ou cyclosporine). La participation à un essai évaluant de nouveaux agents pour le traitement de la GVHD aiguë est autorisée, à condition que l'agent expérimental ait été interrompu > 14 jours avant l'entrée dans l'essai.

Thérapie : Les patients recevront 100 mg par jour, 150 mg par jour ou 100 mg bid en commençant 90 jours après la transplantation allogénique et en continuant jusqu'à 1 an à compter du jour de la transplantation OU en commençant au moment de la GVHDc réfractaire aux stéroïdes. La posologie sera déterminée à l'aide de la méthode de réévaluation continue modifiée.

Évaluations des patients : les patients seront évalués pour la cGVHD et d'autres toxicités au minimum le jour 1 (ligne de base), le jour 3, le jour 11, le jour 25, le jour 39, le jour 60, le jour 88, le jour 116, le jour 144, le jour 186, le jour 228 et jour 275 à partir du début de la thérapie du protocole. Alors que l'évaluation de la sécurité est déterminée sur la base de l'évaluation au jour 60, les patients peuvent rester sous traitement jusqu'à 1 an après la transplantation (jour de traitement de l'étude 275). De plus, les patients seront observés pendant un an après l'arrêt du traitement à l'étude avec une évaluation de la toxicité et de la cGVHD lors de visites à la clinique à 6 et 12 mois après la fin du traitement à l'étude. Si, à tout moment au cours de la première année suivant la transplantation, il est déterminé qu'un sujet de l'étude présente des signes de GVHDc de stade modéré ou sévère selon les critères consensuels des NIH pour la gravité globale, le sujet sera retiré de cet essai clinique et un traitement approprié pour la GVHDc sera administré à la discrétion du médecin traitant. Le sujet de l'étude peut continuer à recevoir du fostamatinib conformément aux directives de cet essai clinique en cas de diagnostic de GVHDc au stade léger. Si la GVHDc se développe pendant la période d'observation, une deuxième cure de Fostamatinib à 100 % de la dose d'étude tolérée peut être administrée pendant la période d'observation.

Les immunosuppresseurs et autres médicaments doivent être réduits à la discrétion du médecin traitant, en portant une attention particulière à l'essai clinique ou au plan de traitement auquel le sujet participant est déjà inscrit.

Les échantillons de laboratoire seront obtenus selon le calendrier de l'étude. Les tests suivants doivent être collectés et analysés pour l'étude : numération globulaire complète, chimie sérique, tests de la fonction hépatique (LFT), analyse du chimérisme si indiqué, et études immunologiques/scientifiques corrélatives.

Cette étude sera ouverte aux membres de tous les groupes démographiques qui répondent aux critères d'admissibilité. Environ 18 sujets seront recrutés à Duke.

Au total, dix-huit patients recevront du fostamatinib à partir du jour 90 après la greffe allogénique. L'évaluation de la sécurité est déterminée au jour 60. Les patients atteints de cGVHD réfractaire aux stéroïdes sont également éligibles pour cette étude de phase I. Trois niveaux de dose sont considérés : 100 mg qd, 150 mg qd, 100 mg bid, et la probabilité cible de toxicité limitant la dose (DLT) est de 0,33. Le modèle bayésien faisant la moyenne de la méthode de réévaluation continue (BMA-CRM) sera utilisé pour cet essai.[15]

Les chercheurs étudieront les mécanismes moléculaires ciblés qui sous-tendent la signalisation aberrante des lymphocytes B dans la cGVHD. Des études corollaires détermineront si les sous-ensembles de cellules B et T et/ou les facteurs d'activation des cellules B solubles sont modifiés après l'inhibition de Syk. L'objectif est de mettre en œuvre des thérapies ciblées préventives qui diminuent l'activation immunitaire excessive chez les patients.