Effekterna av föregående LPS-administrering på det fluenz-inducerade immunsvaret (LPS-Fluenz)

Influensaviruset är känt för sitt allvarliga infektionsförlopp och systemiska effekter, förknippade med höga dödligheter. Nyligen genomförda arbeten har visat att influensa främjar känsligheten för sekundära bakterieinfektioner, vilket försämrar prognosen. Även om det har blivit tydligt att bakterieinfektioner inducerar ett immunsupprimerat tillstånd där immunsvaret mot virusinfektioner är försvagat1, är det okänt hur en bakterieinfektion, som vid sepsis, påverkar känsligheten och immunsvaret mot influensa. Det sepsisinducerade immunsuppressiva tillståndet, kallat "immunparalys", kan vara en stor bidragande orsak till denna ökade sårbarhet. På grund av den höga dödligheten av både sepsis och influensa är det av största vikt att förstå denna interaktion för utvecklingen av förmodade förebyggande och terapeutiska interventioner hos ICU-patienter.

Human endotoxemi representerar en modell av systemisk inflammation, som efterliknar bakteriell sepsis och efterföljande utveckling av immunparalys. Det levande, försvagade, kvadrivalenta influensavaccinet "Fluenz™" är registrerat i Europeiska Unionen och kan användas som ett surrogat för en verklig influensainfektion. I den här studien vill vi undersöka effekterna av en endotoxemi-utmaning på det Fluenz™-inducerade inflammatoriska svaret för att presentera unika in vivo-data om mekanistiska interaktioner av systemisk LPS följt av mucosal Fluenz™, och därigenom ge ledtrådar om den ökade sårbarheten mot virusinfektioner hos septiska patienter och öppna nya vägar för att undersöka terapeutiska åtgärder för att förhindra detta. Dessutom ger det viktiga implikationer angående säkerheten och effektiviteten av vaccinet hos (post)septiska eller immunförsvagade patienter.

Mål: Vårt primära mål är att undersöka effekterna av endotoxin-inducerad systemisk inflammation och efterföljande utveckling av endotoxintolerans på det inflammatoriska svaret efter Fluenz-administrering in vivo. För att utvärdera om dessa effekter involverar lokal och/eller systemisk inflammation kommer symtom, temperatur och maximalt utandningsflöde att mätas. Därefter mäts lokala inflammatoriska parametrar i nästvätt och systemiska inflammatoriska parametrar mäts i blod. Vidare vill vi utvärdera om föregående endotoxemi påverkar den virala utsöndringen av influensa vid nästvätt. Dessutom kommer förändringar i slemhinnemikrobiomet, transkriptomet och metabolomet att bedömas. Slutligen kommer mitokondriell funktion och mental styrka under human endotoxemi att bedömas.