Återhämtning av muskelfunktion efter djup neuromuskulär blockering med hjälp av diafragma ultraljud

Den föreslagna studien kommer att vara en prospektiv, dubbelblind, randomiserad enkelcenterstudie utförd på 60 patienter med ASA fysisk status I-II, mellan 18-80 år gamla, som genomgår dNMB med rokuronium under öron-näsa-halsoperation (ENT). Randomisering kommer att utföras med hjälp av en tabell skapad från webbplatsen www.randomization.com, och patienter kommer att delas lika i två grupper: Behandling med Sugammadex (SUG-grupp) eller behandling med Neostigmin (NEO-grupp). Uteslutningskriterier kommer att inkludera: En historia av lever- eller njursjukdom, kronisk eller akut alkoholism, allergi eller överkänslighet mot Sugammadex och/eller atropin eller Neostigmin, aktuella mediciner med CNS-effekter, en historia av neurologisk sjukdom, diafragmatisk pares, graviditet eller amning arytmier. Kontinuerlig neuromuskulär övervakning kommer att utföras med användning av TOF-förhållanden erhållna från ad-ductor pollicis-muskeln. Vid slutet av det kirurgiska ingreppet kommer patienter att få antingen Neostigmin (NEO-grupp) eller Sugammadex (SUG-grupp) för NMB-reversering. Läkaren som kommer att administrera studieläkemedlen kommer att försäkra att det utförs på en öppen (icke-blind) basis. Alla patienter som visar ett TOF-förhållande ≥0,9 kommer att extuberas. Diafragmatisk funktion (bedömd genom ultraljudsutvärdering av TF och amplitud av exkursion) kommer att utvärderas i varje ämne vid följande tidpunkter:

1. Före induktion av allmän anestesi.
2. Vid slutet av det kirurgiska ingreppet när TOF-förhållandet är 0,9.
3. 15 och 30 minuter efter utskrivning från operationssalen. Den läkare som kommer att utföra ultraljudsskanningen kommer att vara annorlunda än den som var involverad i administreringen av läkemedlet för NMB-reversering och den förra kommer att vara förblindad med avseende på behandling som patienterna får. Det är troligt att, trots ett TOF-värde större än 0,9, kommer högre membranåterhämtning att inträffa tidigare och varar längre när reversering av NMB uppnås med Sugammadex (en specifik antagonist) jämfört med Neostigmin (en icke-specifik reversering).

För att standardisera anestesitekniken kommer ingen premedicinering att ges till någon patientkandidat för att genomgå mikrolaryngoskopi. Förutom att varje inskriven individ kommer att få neuromuskulär övervakning med ulnar nervstimulering med TOF Watch® (Organon, Oss, Nederländerna). Enheten kommer att kalibreras preoperativt och parametrar ställas in med hjälp av standardtåg av fyra (TOF) metodik efter administrering av hypnotiskt läkemedel före muskelavslappning. Standardinduktion av generell anestesi kommer att utföras med intravenös (iv) fentanyl (2 mcg kg-1), propofol (2 mg kg-1) och rokuronium (0,6 mg kg-1). Trakeal intubation kommer att utföras när patienten misslyckas med att registrera signaler med TOF. Rocuronium (0,15 mg kg-1) kommer att administreras igen när PTC framkallar fler än 5 ryckningar för att upprätthålla en dNMB. Sevofluran kommer att administreras vid 1,0 MAC i en luft/syreblandning. Fentanyl kommer att titreras med en bolus på 0,5 mcg kg-1 var 30:e minut för att upprätthålla smärtlindring. Före induktion av anestesi kommer ultraljudsdiafragmautvärdering att utföras med hjälp av en ESAOTE ultraljudsmaskin (ESAOTE MyLab, Genova, Italien) genom att bedöma TF och amplituden av exkursion. Med den spontant andande patienten i halvt liggande position, kommer amplituden av exkursion att utvärderas enligt metoden av Kim et al (7) med användning av en 3,5 MHz ultraljudssond placerad över det interkostala utrymmet ovanför det 10:e revbenet i högra mitten av axillären linje för höger diafragma och vänster mittaxillär linje för vänster diafragma. Levern eller mjälten kommer att användas som ett fönster för varje hemi-diafragma. Ett tvådimensionellt läge kommer att användas för att hitta det bästa tillvägagångssättet och för att välja utforskningslinjen för varje hemi-diafragma. Med sonden fixerad på bröstväggen under andning kommer ultraljudsstrålen att riktas mot de halvdiafragmatiska kupolerna i en vinkel på inte mindre än 70°. Under inandning drar det normala diafragman ihop sig och rör sig kaudalt mot givaren; detta kommer att spelas in som en uppåtgående rörelse av M-mode-spårningen. Avvikelsens amplitud kommer att mätas på den vertikala axeln för spårningen från baslinjen till punkten för maximal inspirationshöjd på grafen. Tre mätningar kommer att utföras för varje patient och medelvärdet beräknas för varje sida vid varje tidpunkt i protokollet (7). Dessutom kommer TF att bedömas enligt metoden enligt Vivier et al (6) med en linjär högfrekvenssond inställd på 12 Mhz. Diafragman kommer att placeras med samma metod som beskrivits ovan och appositionszonen kommer att bedömas till 0,5-2 cm under den kostofrena sinus. Den nedre gränsen för den kostofrena sinus kommer att identifieras vid slutinandning som övergångszonen från artefaktrepresentationen av normal lunga (lungan glider) till visualiseringen av diafragma och lever.

Membranets tjocklek kommer att registreras i tidsrörelseläge (TM). Diafragman kommer att skisseras med hjälp av de två tydliga ljusa parallella linjerna i pleura- och peritonealmembranet. Mätningarna beräknas i medeltal av tre eller fler på varandra följande andetag på den sista giltiga bilden som registrerats i slutet av varje period (6). såsom beskrivits ovan, antingen (NEO-grupp) iv Neostigmin 50 µg kg-1 och atropin 15 µg kg-1 eller (SUG-grupp) iv Sugammadex 2 mg kg-1 för att vända kvarvarande curarisering. Extubation kommer att utföras när alla följande kriterier är uppfyllda: Patienten är vaken och utför enkla kommandon, visar regelbundet andningsmönster med en tidalvolym på 6-7 ml/kg refererat till ideal kroppsvikt (IBW) och ett TOF-förhållande ≥0,9 . Under perioden före ett TOF-förhållande > 0,9 kommer bilateral diafragma-ultraljud att utvärdera amplituden av exkursion och TF att utföras för att bedöma muskelåterhämtning hos patienter med spontanandning. Dessa mätningar kommer att jämföras med baseline muskelbedömning. Tre ytterligare ultraljudsundersökningar av diafragman kommer att utföras 15 och 30 minuter efter utskrivning från operationssalen. Uppföljning kommer att göras för att dokumentera alla biverkningar och komplikationer som inträffar fram till utskrivningen från sjukhuset.

Data kommer att samlas in med hjälp av pappers-CRF-sidor. Datainmatning kommer att utföras på en central plats som kommer att underhålla den övergripande databasen och kommer att utföra och ansvara för dataanalysen.

Studien kommer att genomföras inom 8 månader -1 år från godkännande från vår etiska kommitté. En preliminär rapport kommer att slutföras och lämnas in efter de första sex månaderna av datainsamling.

Data kommer att samlas in med hjälp av pappers-CRF-sidor. Datainmatning kommer att utföras på en central plats som kommer att underhålla den övergripande databasen och kommer att utföra och ansvara för dataanalysen. Alla de sammanställda CRF:erna kommer att arkiveras. För att eliminera eventuella datainmatningsfel kommer individuella data att jämföras med en rad rimliga värden. Efter datainmatning kommer automatiserade kontroller, som definieras i förväg (a priori), att utföras för att utvärdera interna inkonsekvenser, räckviddsfel eller saknade data. För varje atypisk/utom räckvidd/saknad data kommer en förfrågan automatiskt att skickas till utredaren. När alla frågor är lösta kommer databasen att låsas och användas för statistisk analys. Statistisk analys kommer att utföras i samarbete av Institutionen för statistik vid universitetet i Florens. Fullständig data kommer inte att avblindas förrän den externa medicinska och statistikgranskningen har slutförts.

Data kommer att samlas in och en enda statistisk analys kommer att utföras vid slutförandet av studien med hjälp av en intention to treat-analys (ITT). När det gäller det primära effektmåttet kommer skillnader mellan de två grupperna med avseende på fördelningen av återhämtning av muskelfunktion efter djup muskulär blockad att utsättas för icke-parametriska tester beroende på egenskaperna hos utfallsfördelningen. För att jämföra den primära endpointen mellan de två grupperna kommer data att analyseras med Wilcoxon ranksummetest för två oberoende prover eftersom de förväntas vara kontinuerliga och inte normalfördelade. Som en känslighetsanalys kommer parametriska tester potentiellt att användas efter noggrann utvärdering av validitetsfördelningsantagandena.

Ultraljuds- och TOF-data kommer att sammanfattas efter läkemedelsbehandlingsgrupp som medelvärde, standardavvikelse, kvintiler samt minimi- och maximivärden. Dessutom kommer tvåsidiga 95 % konfidensintervall att beräknas på jämförelsen mellan de två grupperna för de huvudsakliga beskrivande parametrarna för de primära och sekundära variablerna.

För att jämföra de olika procenten av andningshändelser i de två studerade armarna kommer ett chi square-test att utföras.

Slutligen kommer beskrivande statistik över alla variabler som beskriver egenskaperna hos de patienter som inkluderats i studien och för patienter som uteslutits från studien att produceras. Medel, median, standardavvikelse och intervall kommer att beräknas för kontinuerliga data per läkemedelsbehandlingsgrupp. För kategoriska variabler kommer frekvensräkningar och procentsatser att beräknas.

Effekt/provstorlek:

Eftersom detta är den första kliniska prövningen som föreslår att detta effektmått ska utvärderas, finns inga publicerade data tillgängliga för närvarande. Men att anta att en skillnad på 25 % av TF mellan grupper skulle vara kliniskt meningsfullt, ett konfidensintervall på 95 % och effekt 80 %, provstorleksberäkning tillhandahållen av StatCalc EPI INFO ver 7.0 (Center for Diseases Control, Atlanta, GA, USA) ansåg 28 patienter för varje grupp grundläggande för att nå den fördefinierade endpointen. Detta förslag begär finansiering för en pilotstudie, med en dubbelblind design, där deltagarna kommer att slumpmässigt registreras för att få Sugammadex eller Neostigmine med en 1:1-tilldelning med hjälp av den standardiserade tabellen skapad med webbplatsen www.randomization.com.