Recupero della funzione muscolare dopo blocco neuromuscolare profondo mediante ecografia del diaframma

Lo studio proposto sarà uno studio prospettico, in doppio cieco, randomizzato a centro singolo eseguito su 60 pazienti con stato fisico ASA I-II, di età compresa tra 18 e 80 anni, sottoposti a dNMB con rocuronio durante chirurgia otorinolaringoiatrica (ENT). La randomizzazione verrà eseguita utilizzando una tabella creata dal sito web www.randomization.com, e i pazienti saranno divisi equamente in due gruppi: trattamento con Sugammadex (gruppo SUG) o trattamento con Neostigmina (gruppo NEO). I criteri di esclusione includeranno: una storia di malattia epatica o renale, alcolismo cronico o acuto, allergia o ipersensibilità a Sugammadex e/o atropina o neostigmina, farmaci in corso con effetti sul sistema nervoso centrale, una storia di malattia neurologica, paralisi diaframmatica, gravidanza o allattamento aritmie. Il monitoraggio neuromuscolare continuo verrà eseguito utilizzando i rapporti TOF ottenuti dal muscolo adduttore del pollice. Al termine della procedura chirurgica, i pazienti riceveranno Neostigmine (gruppo NEO) o Sugammadex (gruppo SUG) per l'inversione del NMB. Il medico che somministrerà i farmaci in studio assicurerà che venga eseguito in aperto (non in cieco). Tutti i pazienti che mostrano un rapporto TOF ≥0,9 saranno estubati. La funzione diaframmatica (valutata mediante valutazione ecografica del TF e ampiezza dell'escursione) sarà valutata in ciascun soggetto nei seguenti punti temporali:

1. Prima dell'induzione dell'anestesia generale.
2. Al termine della procedura chirurgica quando il rapporto TOF è 0,9.
3. 15 e 30 minuti dopo la dimissione dalla sala operatoria. Il medico che eseguirà l'ecografia sarà diverso da quello coinvolto nella somministrazione del farmaco per l'inversione del NMB e il primo sarà cieco rispetto al trattamento ricevuto dai pazienti. È probabile che, nonostante un valore TOF maggiore di 0,9, un ripristino del diaframma più elevato si verifichi prima e duri più a lungo quando si ottiene l'inversione dell'NMB utilizzando Sugammadex (un antagonista specifico) rispetto alla neostigmina (un'inversione non specifica).

Al fine di standardizzare la tecnica anestetica, nessuna premedicazione verrà somministrata a nessun paziente candidato a sottoporsi a procedura di microlaringoscopia. Inoltre ogni individuo iscritto riceverà monitoraggio neuromuscolare con stimolazione del nervo ulnare con TOF Watch® (Organon, Oss, Paesi Bassi). Il dispositivo sarà calibrato prima dell'intervento e i parametri saranno impostati utilizzando la metodologia standard del treno dei quattro (TOF) dopo la somministrazione di farmaci ipnotici prima del rilassamento muscolare. L'induzione standard dell'anestesia generale verrà eseguita utilizzando per via endovenosa (iv) fentanil (2 mcg kg-1), propofol (2 mg kg-1) e rocuronio (0,6 mg kg-1). L'intubazione tracheale verrà eseguita quando il paziente non riesce a registrare i segnali con TOF. Il rocuronio (0,15 mg kg-1) sarà risomministrato quando il PTC provoca più di 5 contrazioni per mantenere un dNMB. Il sevoflurano sarà somministrato a 1.0 MAC in una miscela aria/ossigeno. Il fentanyl sarà titolato con un bolo di 0,5 mcg kg-1 ogni 30 minuti per mantenere l'analgesia. Prima dell'induzione dell'anestesia, verrà eseguita una valutazione ecografica del diaframma utilizzando una macchina ad ultrasuoni ESAOTE (ESAOTE MyLab, Genova, Italia) valutando il TF e l'ampiezza dell'escursione. Con il paziente che respira spontaneamente in posizione semi-sdraiata, l'ampiezza dell'escursione sarà valutata seguendo il metodo di Kim et al (7) utilizzando una sonda ecografica da 3,5 MHz posizionata sopra lo spazio intercostale sopra la 10a costola nell'osso medio-ascellare destro linea per il diaframma destro e la linea medio-ascellare sinistra per il diaframma sinistro. Il fegato o la milza saranno usati come finestra per ogni emidiaframma. Verrà utilizzata una modalità bidimensionale per trovare l'approccio migliore e per selezionare la linea di esplorazione di ciascun semidiaframma. Con la sonda fissata alla parete toracica durante la respirazione, il fascio ultrasonoro verrà indirizzato verso le cupole semidiaframmatiche con un angolo non inferiore a 70°. Durante l'inspirazione, il diaframma normale si contrae e si sposta caudalmente verso il trasduttore; questo verrà registrato come un movimento verso l'alto del tracciato M-mode. L'ampiezza di escursione sarà misurata sull'asse verticale del tracciato dalla linea di base al punto di massima altezza di inspirazione sul grafico. Verranno eseguite tre misurazioni per ciascun paziente e calcolate la media per ciascun lato in ciascun punto temporale del protocollo (7). Inoltre, il TF sarà valutato seguendo il metodo di Vivier et al (6) con una sonda lineare ad alta frequenza impostata a 12 Mhz. Il diaframma sarà localizzato con lo stesso metodo sopra descritto e la zona di apposizione sarà valutata a 0,5-2 cm al di sotto del seno costofrenico. Il bordo inferiore del seno costofrenico sarà identificato alla fine dell'inspirazione come la zona di transizione dalla rappresentazione dell'artefatto del polmone normale (lo scorrimento del polmone) alla visualizzazione del diaframma e del fegato.

Lo spessore del diaframma sarà registrato in modalità Time Motion (TM). Il diaframma sarà delineato utilizzando le due chiare linee parallele luminose delle membrane pleuriche e peritoneali. Le misurazioni saranno mediate su tre o più respiri consecutivi sull'ultima immagine valida registrata alla fine di ogni periodo (6). Al termine della procedura chirurgica e quando il monitoraggio neuromuscolare TOF mostra un minimo di 2 contrazioni, i pazienti riceveranno in modo casuale , come descritto sopra, o (gruppo NEO) iv Neostigmine 50 µg kg-1 e atropina 15 µg kg-1 o (gruppo SUG) iv Sugammadex 2 mg kg-1 per invertire la curarizzazione residua. L'estubazione verrà eseguita quando tutti i seguenti criteri sono soddisfatti: Il paziente è sveglio ed esegue comandi semplici, mostra un pattern respiratorio regolare con un volume corrente di 6-7 ml/kg riferito al peso corporeo ideale (IBW) e un rapporto TOF ≥0,9 . Durante il periodo che precede un rapporto TOF > 0,9, verrà eseguita un'ecografia bilaterale del diaframma per valutare l'ampiezza dell'escursione e il TF per valutare il recupero muscolare nei pazienti con respiro spontaneo. Queste misurazioni saranno confrontate con la valutazione muscolare di base. Verranno eseguite tre ulteriori ecografie del diaframma 15 e 30 minuti dopo la dimissione dalla sala operatoria. Il follow-up verrà eseguito per documentare ogni evento avverso e complicazione che si verifica fino alla dimissione dall'ospedale.

I dati verranno raccolti mediante l'utilizzo di pagine CRF cartacee. L'inserimento dei dati verrà eseguito in un sito centrale che manterrà il database generale ed eseguirà e sarà responsabile dell'analisi dei dati.

Lo studio sarà condotto entro 8 mesi -1 anno dall'approvazione del nostro comitato etico. Una relazione preliminare sarà completata e presentata dopo i primi sei mesi dalla raccolta dei dati.

I dati verranno raccolti mediante l'utilizzo di pagine CRF cartacee. L'inserimento dei dati verrà eseguito in un sito centrale che manterrà il database generale ed eseguirà e sarà responsabile dell'analisi dei dati. Tutte le CRF compilate verranno archiviate. Al fine di eliminare possibili errori di inserimento dei dati, i singoli dati verranno confrontati con un intervallo di valori plausibili. Dopo l'inserimento dei dati, verranno eseguiti controlli automatici, definiti a priori (a priori), per valutare incongruenze interne, errori di range o dati mancanti. Per ogni dato atipico/fuori range/mancante, verrà automaticamente inviata una richiesta allo sperimentatore. Una volta risolte tutte le query, il database verrà bloccato e utilizzato per analisi statistiche. L'analisi statistica sarà eseguita in collaborazione con il Dipartimento di Statistica dell'Università di Firenze. I dati completi non saranno aperti fino al completamento della revisione medica e statistica esterna.

I dati verranno raccolti e verrà eseguita un'unica analisi statistica al completamento dello studio utilizzando un'analisi ITT (Intention to Treat). Per quanto riguarda l'endpoint primario, le differenze tra i due gruppi rispetto alla distribuzione del recupero della funzione muscolare dopo blocco muscolare profondo saranno sottoposte a test non parametrici a seconda delle caratteristiche della distribuzione dell'esito. Per confrontare l'endpoint primario tra i 2 gruppi, i dati saranno analizzati utilizzando il test della somma dei ranghi di Wilcoxon per due campioni indipendenti poiché dovrebbero essere continui e non distribuiti normalmente. Come analisi di sensibilità, i test parametrici saranno potenzialmente impiegati dopo un'approfondita valutazione delle ipotesi di distribuzione della validità.

I dati ecografici e TOF saranno riassunti per gruppo di trattamento farmacologico come media, deviazione standard, quintili e valori minimi e massimi. Inoltre, sul confronto tra i due gruppi, saranno calcolati intervalli di confidenza bilaterali al 95% per i principali parametri descrittivi delle variabili primarie e secondarie.

Per confrontare la diversa percentuale di eventi respiratori nei due bracci studiati, verrà eseguito un test del chi quadro.

Infine, verranno prodotte statistiche descrittive di tutte le variabili che descrivono le caratteristiche dei pazienti arruolati nello studio e dei pazienti esclusi dallo studio. La media, la mediana, la deviazione standard e l'intervallo saranno calcolati per i dati continui per gruppo di trattamento della droga. Per le variabili categoriali, verranno calcolati i conteggi di frequenza e le percentuali.

Potenza/dimensione del campione:

Poiché questo è il primo studio clinico che si propone di valutare questo endpoint, al momento non sono disponibili dati pubblicati. Tuttavia, supponendo che una differenza del 25% di TF tra i gruppi sia clinicamente significativa, un intervallo di confidenza del 95% e una potenza dell'80%, calcolo della dimensione del campione fornito da StatCalc EPI INFO ver 7.0 (Center for Diseases Control, Atlanta, GA, USA) considerato 28 pazienti per ciascun gruppo fondamentali per raggiungere l'endpoint predefinito. Questa proposta richiede il finanziamento di uno studio pilota, con un design in doppio cieco, in cui i partecipanti saranno arruolati in modo casuale per ricevere Sugammadex o Neostigmina con un'allocazione 1:1 utilizzando la tabella standardizzata creata con il sito web www.randomization.com.