Optimerande antibiotikabehandling för sjuka undernärda barn (FLACSAM-PK)

Barn med komplicerad allvarlig akut undernäring (SAM) inlagda på sjukhus i Afrika söder om Sahara har ett dödsfall på slutenvården på 10 till 20 %. Eftersom barn med SAM kanske inte uppvisar de vanliga tecknen på infektion, rekommenderar Världshälsoorganisationens (WHO) riktlinjer rutinantibiotika. Detta är dock baserat på "bevis av låg kvalitet". Det finns bevis från Center for Geographic Medical Research - Coast (CGMR-C), Kilifi och från andra centra i Afrika att bakteriell resistens mot de för närvarande rekommenderade första linjens antibiotika (gentamicin plus ampicillin eller penicillin) kan vara ett problem. Det är möjligt att på grund av frekvent sjukdom och antibiotikaexponering kan undernärda barn ha större risk att ha resistenta bakterier. Vissa sjukhus i Afrika ökar redan användningen av ceftriaxon som förstahandsbehandling. Detta är dock inte baserat på några data om att ceftriaxon faktiskt förbättrar resultaten. Oroväckande är att användning av ceftriaxon också kan leda till ytterligare problem med antimikrobiell resistens, inklusive inducering av utökat spektrum av beta-laktamas (ESBL) och andra klasser av resistens.

Ytterligare ett område där bevis för policy saknas är användningen av metronidazol till svårt undernärda barn. WHO:s riktlinjer rekommenderar "Metronidazol 7,5 mg/kg var 8:e timme i 7 dagar kan ges utöver bredspektrumantibiotika, men effekten av denna behandling har inte fastställts i kliniska prövningar." Metronidazol är effektivt mot Giardia, vilket är vanligt bland barn med SAM; och mot andra anaeroba infektioner, inklusive bakteriell tunntarmsöverväxt och Clostridium difficile kolit. Små kohortstudier tyder på att det kan finnas fördelar för näringsåterhämtning. På Jamaica hade hälften av barnen som togs in för näringsrehabilitering tecken på anaerob bakteriell överväxt i tunntarmen och detta förbättrades av metronidazol. Emellertid kan metronidazol orsaka illamående och anorexi, vilket potentiellt försämrar återhämtningen från undernäring och kan också orsaka lever- och neurologisk toxicitet. En liten studie av metronidazol hos barn med SAM utförd i Mexiko rapporterade signifikant förlängt clearance i SAM, utan symtomatisk toxicitet, men antydde en minskning av doseringsfrekvensen. Sammantaget har mycket få farmakokinetiska studier gjorts på undernärda barn. Förändringar i kroppssammansättning såväl som metaboliska och läkemedelselimineringsmekanismer kan förändra den potentiella toxiciteten eller effektiva dosen.

Utredarna planerar en stor klinisk prövning för att utvärdera effekten av ceftriaxon och metronidazol på dödlighet, näringsåterhämtning och antimikrobiell resistens hos sjuka, svårt undernärda barn. Detta förberedande arbete syftar till att fastställa farmakokinetiken för ceftriaxon och metronidazol hos 80 svårt undernärda barn som är inlagda på tre sjukhus i Kenya för att säkerställa att doseringen för huvudstudien är säker och inom det terapeutiska området. Studien kommer också att fastställa frekvensen av fekal transport av antimikrobiella resistenta tarmbakterier vid presentation till sjukhus och vid utskrivning efter exponering för antibiotika och sjukhusmiljön, jämföra 360 barn med och 360 barn utan allvarlig undernäring på tre olika sjukhus. Tydliga data om fördelarna, riskerna och farmakokinetiken med dessa antimikrobiella medel kommer att påverka policyn för ärendehantering och antimikrobiell förvaltning i denna utsatta befolkning.