Att leva med statiner - Interventionell träningsstudie (LIFESTAT)

Bakgrund:

Hyperkolesterolemi och statinanvändning i Danmark

Simvastatin är det vanligaste förskrivna statinet, en klass av läkemedel som hämmar hydroxyl-metyl-glutaryl (HMG) koenzym A-reduktas och därigenom blockerar biosyntesen av kolesterol i levern. Simvastatin ordineras till personer med förhöjt lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) och/eller totalkolesterol, eftersom dessa kliniska parametrar ses som en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom (CVD), även i frånvaro av andra hälsoproblem eller riskfaktorer, såsom tidigare hjärtinfarkt, diabetes eller högt blodtryck.

Cirka 40 % av recepten på statiner utfärdas för primär prevention av förhöjt kolesterol av allmänläkare till patienter utan kroppsliga symtom eller tecken. Endast "kolesteroltalet" gör att risken för hjärtinfarkt och stroke blir synlig. Bristen på symtom är sannolikt av betydelse för patienternas följsamhet till behandlingen liksom biverkningar. Ett antal faktorer, såsom information i massmedia och förändringar i det dagliga livet, kan påverka beslutet att ta behandlingen

Riktlinjer för behandling av hyperkolesterolemi:

Riktlinjerna indikerar att förebyggande behandling med statiner är lämplig för individer med >10 % förväntad risk för en större kärlhändelse inom 5 år, medan vissa, men inte alla opinionsbildare, förespråkar en tröskel på 5 %. Ändå misslyckades statinbehandling med att minska dödligheten av alla orsaker i en metastudie av 65 229 patienter utan hjärt-kärlsjukdom, av vilka några hade diabetes. På samma sätt visade en Cochrane-översiktsanalys, som inkluderade några studier där mer än 10 % av patienterna hade en historia av hjärt-kärlsjukdom, endast 0,5 % minskning av dödligheten av alla orsaker, vilket tyder på att för varje 200:e patient som tog statiner dagligen i 5 år, 1 döden skulle förhindras. Dessa data tyder på att mer konservativ användning av statiner för att förhindra hjärt-kärlsjukdom hos annars friska individer med låg risk för framtida hjärt-kärlsjukdom kan vara motiverad.

Nackdelen:

Rabdomyolys (skelettmuskelcelldöd) är en sällsynt men allvarlig biverkning av statinanvändning, som i sällsynta fall kan leda till akut njursvikt och död (dvs. 1,5 dödsfall per 106 recept). Statinanvändning är mycket oftare förknippad med muskeldysfunktion, inklusive myalgi (muskelsmärta), kramper och svaghet. Den rapporterade incidensen av myalgi varierar från 1 % (läkemedelsföretagens rapporter) till så hög som 75 % hos statinbehandlade idrottare. Mild till svår myalgi är ett starkt avskräckande mot regelbunden träning, och eftersom regelbunden träning är en av de kritiska livsstilsstrategierna för att förebygga hjärt-kärlsjukdom och sänka kolesterol i blodet, är detta en betydande baksida av statinanvändning. Regelbunden träning är också effektivt för att förebygga och behandla fetma och typ 2-diabetes, som i sig är riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom.

Mekanismen bakom myalgin är inte känd. Utredarna bakom denna studie har dock nyligen visat att muskelmitokondriell funktion försämras med statinbehandling och Q10-proteinet kan spela en nyckelroll i detta. Dessutom påverkar statinerna också glukostoleransen negativt, vilket ökar risken för typ 2-diabetes.

Forskningsfrågor:

Den övergripande forskningsfrågan är: varför orsakar statinbehandling muskelvärk? Försämrar (eller till och med förbjuder) statinbehandling fysisk träning? Dessutom kommer följande frågor att utredas:

A. Orsakar statinbehandling:

1. Minskad muskelstyrka?
2. Skelettmuskelinflammation?
3. Nedsatt mitokondriell andningsfunktion? B. Onormal glukoshomeostas?

På fråga A & B: Kan fysisk träning i så fall motverka denna effekt av statinbehandling?

Metodik:

Kohort

Patienter som uppfyller definierade inklusions- och uteslutningskriterier kommer att rekryteras från allmänpraktiserande kliniker i Köpenhamn och tidningsannonser. De allra flesta av dessa patienter utvärderas på basis av HeartScores riskuppskattningssystem som erbjuder direkt uppskattning av tioårsrisken för dödlig hjärt-kärlsjukdom i ett format som är anpassat till begränsningarna i klinisk praxis. En förskjuten rekrytering kommer att genomföras.

30 män (ålder: 40-70 år; BMI: 25-35 kg/m2) före påbörjad statinbehandling som primär prevention rekryteras. Inga andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom förutom förhöjt totalkolesterol (>6 mmol/l) och/eller förhöjt LDL-kolesterol (>3,5 mmol/l) och mild hypertoni (<160/100 mm Hg) får finnas.

Patienterna kommer att fördelas (randomisering genom lottning) till en av tre grupper:

• Fysisk träning och Simvastatin 40 mg/dag och Q10 placebo
• Fysisk träning och Simvastatin 40 mg/dag och Q10 400 mg/dag tillskott
• Fysisk träning, Simvastatin placebo och Q10 placebo

Interventionsperioden är 8 veckor med en serie försöksdagar före och efter.

Experimentella dagar (identiska före och efter ingreppen):

Informationsdag: hälsoundersökning, EKG och Maximalt syreupptag (VO2 max).

Dag 1 (fasta över natten, cirka 5 timmar):

• Dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DXA) skanning (kroppssammansättning och kroppsfett).
• Oralt glukostoleranstest + poängformulär för muskelsmärta/besvär (inkl. Visuell analog skala)
• Isokinetisk styrka och hastighet för kraftutveckling (PowerRig och KinCom dynamometer).
• Upprepad VO2-max-test

Dag 2 (fasta över natten cirka 7 timmar):

• Muskelbiopsi, vastus lateralis
• 2-stegs Euglykemisk, hyperinsulinemisk klämma.

Utbildningsprogram All utbildning handleds och sker på institutionen. Träningen är aerob, cykelergometerträning (45 min/pass vid 60-70% av VO2max) tre gånger i veckan i 8 veckor.