Leben mit Statinen – Interventionelle Übungsstudie (LIFESTAT)

Hintergrund:

Hypercholesterinämie und Statingebrauch in Dänemark

Simvastatin ist das am häufigsten verschriebene Statin, eine Klasse von Medikamenten, die die Hydroxyl-Methyl-Glutaryl (HMG)-Coenzym-A-Reduktase hemmen und dadurch die Biosynthese von Cholesterin in der Leber blockieren. Simvastatin wird Personen mit erhöhtem Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und/oder Gesamtcholesterin verschrieben, da diese klinischen Parameter als Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) angesehen werden, auch wenn keine anderen Gesundheitsprobleme vorliegen Risikofaktoren wie früherer Myokardinfarkt, Diabetes oder Bluthochdruck.

Etwa 40 % der Verschreibungen von Statinen werden zur Primärprävention eines erhöhten Cholesterinspiegels von Hausärzten an Patienten ohne körperliche Symptome oder Anzeichen ausgestellt. Erst die „Cholesterinzahl“ macht das Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko sichtbar. Das Fehlen von Symptomen ist wahrscheinlich von Bedeutung für die Therapietreue der Patienten, ebenso wie Nebenwirkungen. Eine Reihe von Faktoren, wie z. B. Informationen in den Massenmedien und Veränderungen im täglichen Leben, können die Entscheidung zur Behandlung beeinflussen

Behandlungsrichtlinien für Hypercholesterinämie:

Die Leitlinien weisen darauf hin, dass eine vorbeugende Behandlung mit Statinen bei Personen mit einem vorhergesagten Risiko von > 10 % für ein schweres vaskuläres Ereignis innerhalb von 5 Jahren angemessen ist, während einige, aber nicht alle Meinungsführer einen Schwellenwert von 5 % befürworten. Dennoch konnte die Statintherapie in einer Metastudie mit 65.229 Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankungen, von denen einige Diabetes hatten, die Gesamtmortalität nicht senken. In ähnlicher Weise zeigte eine Cochrane-Review-Analyse, die einige Studien umfasste, in denen mehr als 10 % der Patienten eine kardiovaskuläre Vorgeschichte hatten, nur eine Verringerung der Gesamtmortalität um 0,5 %, was darauf hindeutet, dass auf 200 Patienten, die 5 Jahre lang täglich Statine einnahmen, 1 der Tod würde verhindert. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine konservativere Anwendung von Statinen zur Prävention von CVD bei ansonsten gesunden Personen mit geringem Risiko für zukünftige CVD gerechtfertigt sein könnte.

Der Nachteil:

Rhabdomyolyse (Absterben von Skelettmuskelzellen) ist eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung der Statinanwendung, die in seltenen Fällen zu akutem Nierenversagen und Tod führen kann (d. h. 1,5 Todesfälle pro 106 Verschreibungen). Die Anwendung von Statinen ist viel häufiger mit Muskelfunktionsstörungen verbunden, einschließlich Myalgie (Muskelschmerzen), Krämpfen und Schwäche. Die berichtete Inzidenz von Myalgie variiert von 1 % (Berichte pharmazeutischer Unternehmen) bis zu 75 % bei mit Statinen behandelten Athleten. Leichte bis schwere Myalgie ist ein starker Hemmschuh für regelmäßiges Training, und da regelmäßiges Training einer der kritischen Lebensstilansätze zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und zur Senkung des Blutcholesterins ist, ist dies ein erheblicher Nachteil der Verwendung von Statinen. Regelmäßige Bewegung ist auch wirksam bei der Vorbeugung und Behandlung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes, die selbst Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen sind.

Der Mechanismus hinter der Myalgie ist nicht bekannt. Die Forscher hinter dieser Studie haben jedoch kürzlich gezeigt, dass die mitochondriale Muskelfunktion durch eine Statinbehandlung beeinträchtigt wird und das Q10-Protein dabei eine Schlüsselrolle spielen könnte. Darüber hinaus wirken sich die Statine auch negativ auf die Glukosetoleranz aus, was das Risiko für Typ-2-Diabetes erhöht.

Forschungsfragen:

Die übergeordnete Forschungsfrage lautet: Warum verursacht eine Statinbehandlung Muskelschmerzen? Beeinträchtigt (oder verbietet) die Statinbehandlung das körperliche Training? Darüber hinaus werden folgende Fragen untersucht:

A. Verursacht die Statinbehandlung:

1. Verringerte Muskelkraft?
2. Skelettmuskelentzündung?
3. Verminderte mitochondriale Atmungsfunktion? B. Anormale Glukosehomöostase?

Zu Frage A & B: Wenn ja, kann körperliches Training diesem Effekt der Statinbehandlung entgegenwirken?

Methodik:

Kohorte

Patienten, die definierte Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden aus Kliniken für Allgemeinmedizin in Kopenhagen und Zeitungsanzeigen rekrutiert. Die überwiegende Mehrheit dieser Patienten wird auf der Grundlage des HeartScore-Risikoschätzsystems bewertet, das eine direkte Schätzung des Zehn-Jahres-Risikos einer tödlichen Herz-Kreislauf-Erkrankung in einem Format bietet, das den Einschränkungen der klinischen Praxis entspricht. Es wird eine gestaffelte Rekrutierung durchgeführt.

30 Männer (Alter: 40–70 Jahre; BMI: 25–35 kg/m2) vor Beginn einer Statinbehandlung als Primärprävention werden rekrutiert. Außer erhöhtem Gesamtcholesterin (> 6 mmol/l) und/oder erhöhtem LDL-Cholesterin (> 3,5 mmol/l) und leichter Hypertonie (< 160/100 mm Hg) dürfen keine anderen Risikofaktoren für CVD vorliegen.

Die Patienten werden (Randomisierung durch Los) einer von drei Gruppen zugeteilt:

• Körperliches Training und Simvastatin 40 mg/Tag und Q10-Placebo
• Körperliches Training und Simvastatin 40 mg/Tag und Q10 400 mg/Tag Supplementierung
• Körperliches Trainingstraining, Simvastatin-Placebo und Q10-Placebo

Der Interventionszeitraum beträgt 8 Wochen mit einer Reihe von Versuchstagen davor und danach.

Versuchstage (identisch vor und nach den Interventionen):

Informationstag: Gesundheitsuntersuchung, EKG und maximale Sauerstoffaufnahme (VO2 max).

Tag 1 (Nüchtern über Nacht, ca. 5 Stunden):

• Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DXA)-Scan (Körperzusammensetzung und Körperfett).
• Oraler Glukosetoleranztest + Score-Fragebogen für Muskelschmerzen/-beschwerden (inkl. Visuelle Analogskala)
• Isokinetische Stärke und Rate der Kraftentwicklung (PowerRig- und KinCom-Dynamometer).
• Wiederholter VO2-max-Test

Tag 2 (Nüchtern über Nacht ca. 7 Stunden):

• Muskelbiopsie, Vastus lateralis
• 2-stufige euglykämische, hyperinsulinämische Klemme.

Ausbildungsprogramm Alle Ausbildungen werden betreut und finden in der Abteilung statt. Das Training ist ein aerobes Fahrradergometer-Training (45 min/Sitzung bei 60-70 % der VO2max) dreimal pro Woche für 8 Wochen.