- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02796378
Vivere con le statine - Studio sull'esercizio interventistico (LIFESTAT)
Vivere con le statine - L'impatto dei farmaci per abbassare il colesterolo su salute, stile di vita e benessere
Sfondo. Le statine sono farmaci ipocolesterolemizzanti prescritti per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari. L'uso delle statine è aumentato notevolmente ed è ora uno dei farmaci più prescritti al mondo. Più di 600.000 persone in Danimarca assumono statine su base giornaliera, circa il 40% di queste assume il farmaco senza avere altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari oltre al colesterolo elevato, ovvero sono in prevenzione primaria.
Le statine non sono prive di effetti collaterali e gli studi hanno dimostrato che esiste un rischio elevato di sviluppare il diabete durante l'assunzione di statine. Ciò ha portato ad un aumento del dibattito sull'uso delle statine nella prevenzione primaria. Inoltre un'ampia metanalisi ha dimostrato che per prevenire un evento di malattia cardiovascolare è necessario trattare 200 persone per 3-5 anni. Questi dati suggeriscono che un uso più conservativo delle statine per prevenire le malattie cardiovascolari in individui altrimenti sani a basso rischio di future malattie cardiovascolari può essere giustificato.
Altri effetti collaterali delle statine sono la mialgia muscolare, i crampi muscolari e l'affaticamento che potenzialmente possono impedire uno stile di vita fisicamente attivo. Il background biomedico di questi effetti collaterali non è completamente chiarito, ma è stato dimostrato che esiste un legame con la diminuzione dei livelli di un importante enzima, il Q10, che svolge un ruolo nel metabolismo energetico muscolare.
Ipotesi
La domanda generale della ricerca è: perché il trattamento con statine causa dolore muscolare? Il trattamento con statine compromette (o addirittura vieta) l'esercizio fisico? Inoltre verranno approfondite le seguenti questioni:
A. Il trattamento con statine causa:
- Diminuzione della forza muscolare?
- Infiammazione del muscolo scheletrico?
- Diminuzione della funzione respiratoria mitocondriale? B. Anormale omeostasi del glucosio?
Riguardo alla domanda A e B: In tal caso, l'allenamento fisico può contrastare questo effetto del trattamento con statine?
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Sfondo:
Ipercolesterolemia e uso di statine in Danimarca
La simvastatina è la statina più comunemente prescritta, una classe di farmaci che inibisce l'idrossil-metil-glutaril (HMG) coenzima A reduttasi, bloccando così la biosintesi del colesterolo nel fegato. La simvastatina è prescritta a soggetti con elevati livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) e/o colesterolo totale, poiché questi parametri clinici sono considerati un fattore di rischio per malattie cardiovascolari (CVD), anche in assenza di altri problemi di salute o fattori di rischio, come pregresso infarto del miocardio, diabete o ipertensione.
Circa il 40% delle prescrizioni di statine vengono rilasciate per la prevenzione primaria del colesterolo elevato dai medici di medicina generale a pazienti senza sintomi o segni corporei. Solo il "numero di colesterolo" rende visibile il rischio di infarto e ictus. È probabile che la mancanza di sintomi sia importante per l'aderenza dei pazienti al trattamento così come gli effetti avversi. Una serie di fattori, come le informazioni sui mass media e i cambiamenti nella vita quotidiana, possono influenzare la decisione di intraprendere il trattamento
Linee guida per il trattamento dell'ipercolesterolemia:
Le linee guida indicano che il trattamento preventivo con statine è appropriato nei soggetti con >10% di rischio previsto di un evento vascolare maggiore entro 5 anni, mentre alcuni opinion leader, ma non tutti, sostengono una soglia del 5%. Tuttavia, la terapia con statine non è riuscita a ridurre la mortalità per tutte le cause in un meta-studio di 65.229 pazienti senza CVD, alcuni dei quali avevano il diabete. Allo stesso modo, un'analisi di revisione Cochrane, che includeva alcuni studi in cui oltre il 10% dei pazienti aveva una storia di CVD, ha mostrato una riduzione solo dello 0,5% nella mortalità per tutte le cause, indicando che per ogni 200 pazienti che assumevano statine quotidianamente per 5 anni, 1 la morte sarebbe stata evitata. Questi dati suggeriscono che un uso più conservativo delle statine per prevenire le malattie cardiovascolari in individui altrimenti sani a basso rischio di future malattie cardiovascolari può essere giustificato.
Il rovescio della medaglia:
La rabdomiolisi (morte delle cellule muscolari scheletriche) è un effetto collaterale raro ma grave dell'uso di statine, che in rare occasioni può portare a insufficienza renale acuta e morte (ovvero 1,5 decessi per 106 prescrizioni). L'uso di statine è molto più frequentemente associato a disfunzioni muscolari, tra cui mialgia (dolore muscolare), crampi e debolezza. L'incidenza riportata di mialgia varia dall'1% (rapporti delle case farmaceutiche) fino al 75% negli atleti trattati con statine. La mialgia da lieve a grave è un forte disincentivo all'esercizio fisico regolare e poiché l'esercizio fisico regolare è uno degli approcci critici dello stile di vita per prevenire le malattie cardiovascolari e ridurre il colesterolo nel sangue, questo è un significativo svantaggio dell'uso di statine. L'esercizio fisico regolare è anche efficace nella prevenzione e nel trattamento dell'obesità e del diabete di tipo 2, che a loro volta sono fattori di rischio per le malattie cardiovascolari.
Il meccanismo alla base della mialgia non è noto. Tuttavia, i ricercatori alla base di questo studio hanno recentemente dimostrato che la funzione mitocondriale muscolare è compromessa dal trattamento con statine e la proteina Q10 può svolgere un ruolo chiave in questo. Inoltre, le statine influenzano negativamente anche la tolleranza al glucosio, aumentando il rischio di diabete di tipo 2.
Domande di ricerca:
La domanda generale della ricerca è: perché il trattamento con statine causa dolore muscolare? Il trattamento con statine compromette (o addirittura vieta) l'esercizio fisico? Inoltre verranno approfondite le seguenti questioni:
A. Il trattamento con statine causa:
- Diminuzione della forza muscolare?
- Infiammazione del muscolo scheletrico?
- Diminuzione della funzione respiratoria mitocondriale? B. Anormale omeostasi del glucosio?
Riguardo alla domanda A e B: In tal caso, l'allenamento fisico può contrastare questo effetto del trattamento con statine?
Metodologia:
Coorte
I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione definiti saranno reclutati dalle cliniche di medicina generale a Copenaghen e dagli annunci sui giornali. La stragrande maggioranza di questi pazienti viene valutata sulla base del sistema di stima del rischio HeartScore che offre una stima diretta del rischio decennale di malattia cardiovascolare fatale in un formato adatto ai vincoli della pratica clinica. Sarà attuato un reclutamento scaglionato.
Vengono reclutati 30 uomini (età: 40-70 anni; BMI: 25-35 kg/m2) prima di iniziare un trattamento con statine come prevenzione primaria. Non devono essere presenti altri fattori di rischio per CVD eccetto colesterolo totale elevato (>6 mmol/l) e/o colesterolo LDL elevato (>3,5 mmol/l) e lieve ipertensione (<160/100 mmHg).
I pazienti saranno assegnati (randomizzazione mediante estrazione a sorte) a uno dei tre gruppi:
- Allenamento fisico e simvastatina 40 mg/giorno e placebo Q10
- Allenamento fisico e supplementazione di Simvastatina 40 mg/die e Q10 400 mg/die
- Esercizio fisico, Simvastatina placebo e Q10 placebo
Il periodo di intervento è di 8 settimane con una serie di giorni sperimentali prima e dopo.
Giornate sperimentali (identiche prima e dopo gli interventi):
Giornata informativa: visita medica, ECG e consumo massimo di ossigeno (VO2 max).
Giorno 1 (digiuno notturno, circa 5 ore):
- Scansione assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) (composizione corporea e grasso corporeo).
- Test orale di tolleranza al glucosio + questionario di punteggio per dolore/fastidio muscolare (incl. scala analogica visiva)
- Forza isocinetica e tasso di sviluppo della forza (dinamometro PowerRig e KinCom).
- Test VO2 max ripetuto
Giorno 2 (digiuno notturno di circa 7 ore):
- Biopsia muscolare, vasto laterale
- Morsetto euglicemico iperinsulinemico a 2 fasi.
Programma di formazione Tutta la formazione è supervisionata e si svolge presso il dipartimento. L'allenamento è aerobico, cicloergometro (45 min/sessione al 60-70% del VO2max) tre volte alla settimana per 8 settimane.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Copenhagen, Danimarca, 2200
- University of Copenhagen
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-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Colesterolo nel sangue elevato
Criteri di esclusione:
- Farmaci per abbassare il colesterolo
- Diabete mellito
- Malattie cardiovascolari come aritmia, cardiopatia ischemica.
- Disturbi muscoloscheletrici che impediscono al soggetto di svolgere attività fisica
- Disturbi mentali che impediscono al soggetto di comprendere la descrizione del progetto.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Allenamento+Simvastatina+Q10-placebo
Allenamento+Simvastatina+Q10-placebo. 8 settimane di esercizio fisico su un cicloergometro tre volte a settimana e 40 mg di Simvastatina al giorno e Q10-placebo.
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8 settimane di esercizio fisico su un cicloergometro 3 volte/settimana in combinazione con Simvastatina 40 mg/die e Q10-placebo.
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Allenamento+Simvastatina-placebo+Q10-placebo
Allenamento+Simvastatina-placebo+Q10-placebo. 8 settimane di allenamento su un cicloergometro tre volte a settimana, Simvastatina-placebo e Q10-placebo.
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8 settimane di esercizio fisico su un cicloergometro 3 volte/settimana in combinazione con Simvastatina-placebo e Q10-placebo.
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Allenamento+Simvastatina+Q10
Allenamento+Simvastatina+Q10. 8 settimane di esercizio fisico su un cicloergometro tre volte a settimana e 40 mg di Simvastatina al giorno in combinazione con 400 mg di integrazione orale con Q10.
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8 settimane di allenamento fisico su un cicloergometro 3 volte/settimana in combinazione con Simvastatina 40 mg/die e Q10 400 mg/die.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Prestazioni fisiche misurate dal VO2-max
Lasso di tempo: 8 settimane
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Differenza nelle prestazioni fisiche misurate dal VO2-max (mlO2/min/kgBW) nei tre diversi gruppi di intervento.
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8 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Mialgia misurata da VAS
Lasso di tempo: 8 settimane
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Differenza nella mialgia potenziale, misurata mediante scala analogica visiva (VAS) tra i tre diversi gruppi di intervento.
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8 settimane
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Differenza nella forza muscolare misurata dal dinamometro KinCom e PowerRig
Lasso di tempo: 8 settimane
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Differenza nella forza muscolare tra i tre diversi gruppi di intervento.
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8 settimane
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Differenza nel metabolismo del glucosio misurata dal morsetto euglicemico iperinsulinemico
Lasso di tempo: 8 settimane
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Differenza nel metabolismo del glucosio tra i tre diversi gruppi di intervento.
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8 settimane
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Differenza nella funzione mitocondriale misurata mediante respirometria
Lasso di tempo: 8 settimane
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Differenza nella funzione mitocondriale tra i tre diversi gruppi di intervento.
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8 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Flemming Dela, MD, MDSci, University of Copenhagen
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012 Aug 11;380(9841):565-71. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61190-8.
- Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Casas JP, Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD004816. doi: 10.1002/14651858.CD004816.pub4.
- Boushel R, Gnaiger E, Schjerling P, Skovbro M, Kraunsoe R, Dela F. Patients with type 2 diabetes have normal mitochondrial function in skeletal muscle. Diabetologia. 2007 Apr;50(4):790-6. doi: 10.1007/s00125-007-0594-3. Epub 2007 Feb 15.
- Ebrahim S, Casas JP. Statins for all by the age of 50 years? Lancet. 2012 Aug 11;380(9841):545-7. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60694-1. Epub 2012 May 17. No abstract available.
- Larsen S, Hey-Mogensen M, Rabol R, Stride N, Helge JW, Dela F. The influence of age and aerobic fitness: effects on mitochondrial respiration in skeletal muscle. Acta Physiol (Oxf). 2012 Jul;205(3):423-32. doi: 10.1111/j.1748-1716.2012.02408.x. Epub 2012 Feb 11.
- Larsen S, Nielsen J, Hansen CN, Nielsen LB, Wibrand F, Stride N, Schroder HD, Boushel R, Helge JW, Dela F, Hey-Mogensen M. Biomarkers of mitochondrial content in skeletal muscle of healthy young human subjects. J Physiol. 2012 Jul 15;590(14):3349-60. doi: 10.1113/jphysiol.2012.230185. Epub 2012 May 14.
- Larsen S, Stride N, Hey-Mogensen M, Hansen CN, Andersen JL, Madsbad S, Worm D, Helge JW, Dela F. Increased mitochondrial substrate sensitivity in skeletal muscle of patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2011 Jun;54(6):1427-36. doi: 10.1007/s00125-011-2098-4. Epub 2011 Mar 18.
- Larsen S, Stride N, Hey-Mogensen M, Hansen CN, Bang LE, Bundgaard H, Nielsen LB, Helge JW, Dela F. Simvastatin effects on skeletal muscle: relation to decreased mitochondrial function and glucose intolerance. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 8;61(1):44-53. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.036.
- Singh P, Kohr D, Kaps M, Blaes F. Skeletal muscle cell MHC I expression: implications for statin-induced myopathy. Muscle Nerve. 2010 Feb;41(2):179-84. doi: 10.1002/mus.21479.
- Parker BA, Thompson PD. Effect of statins on skeletal muscle: exercise, myopathy, and muscle outcomes. Exerc Sport Sci Rev. 2012 Oct;40(4):188-94. doi: 10.1097/JES.0b013e31826c169e. Erratum In: Exerc Sport Sci Rev. 2013 Jan;41(1):71.
- Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren WM, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R, Deaton C, Ebrahim S, Fisher M, Germano G, Hobbs R, Hoes A, Karadeniz S, Mezzani A, Prescott E, Ryden L, Scherer M, Syvanne M, Scholte Op Reimer WJ, Vrints C, Wood D, Zamorano JL, Zannad F; Comitato per Linee Guida Pratiche (CPG) dell'ESC. [European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts)]. G Ital Cardiol (Rome). 2013 May;14(5):328-92. doi: 10.1714/1264.13964. No abstract available. Italian.
- Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, Sever P, Jukema JW, Ford I, Sattar N. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med. 2010 Jun 28;170(12):1024-31. doi: 10.1001/archinternmed.2010.182.
- Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators; Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012 Aug 11;380(9841):581-90. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60367-5. Epub 2012 May 17.
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Inizio studio
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Disturbi del metabolismo del glucosio
- Malattie metaboliche
- Malattie del sistema endocrino
- Malattia cardiovascolare
- Diabete mellito
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori enzimatici
- Antimetaboliti
- Micronutrienti
- Agenti anticolesteremici
- Agenti ipolipidemizzanti
- Agenti regolatori dei lipidi
- Inibitori dell'idrossimetilglutaril-CoA reduttasi
- Vitamine
- Simvastatina
- Coenzima Q10
- Ubichinone
Altri numeri di identificazione dello studio
- LIFESTAT - Exercise study
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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