Leven met statines - Interventionele inspanningsstudie (LIFESTAT)

Achtergrond:

Hypercholesterolemie en statinegebruik in Denemarken

Simvastatine is de meest voorgeschreven statine, een klasse geneesmiddelen die hydroxyl-methyl-glutaryl (HMG) co-enzym A-reductase remmen en daardoor de biosynthese van cholesterol in de lever blokkeren. Simvastatine wordt voorgeschreven aan personen met een verhoogd low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) en/of totaal cholesterol, omdat deze klinische parameters worden gezien als een risicofactor voor hart- en vaatziekten (HVZ), zelfs bij afwezigheid van andere gezondheidsproblemen of risicofactoren, zoals een eerder hartinfarct, diabetes of hypertensie.

Ongeveer 40% van de voorschriften voor statines wordt door huisartsen verstrekt voor primaire preventie van verhoogd cholesterol aan patiënten zonder lichamelijke klachten of verschijnselen. Alleen het "cholesterolgetal" maakt het risico op een hartinfarct en beroerte zichtbaar. Het ontbreken van symptomen is waarschijnlijk van belang voor de therapietrouw van patiënten, evenals bijwerkingen. Een aantal factoren, zoals informatie in de massamedia en veranderingen in het dagelijks leven, kunnen van invloed zijn op de beslissing om de behandeling te ondergaan

Behandelrichtlijnen voor hypercholesterolemie:

De richtlijnen geven aan dat preventieve behandeling met statines geschikt is bij personen met >10% voorspeld risico op een ernstige vasculaire gebeurtenis binnen 5 jaar, terwijl sommige, maar niet alle opinieleiders een drempel van 5% bepleiten. Desalniettemin slaagde statinetherapie er niet in om de sterfte door alle oorzaken te verminderen in een metastudie van 65.229 patiënten zonder HVZ, van wie sommigen diabetes hadden. Evenzo toonde een Cochrane-reviewanalyse, die enkele onderzoeken omvatte waarin meer dan 10% van de patiënten een voorgeschiedenis van HVZ had, slechts 0,5% reductie in mortaliteit door alle oorzaken, wat aangeeft dat voor elke 200 patiënten die gedurende 5 jaar dagelijks statines gebruikten, 1 de dood zou worden voorkomen. Deze gegevens suggereren dat een meer conservatief gebruik van statines ter voorkoming van HVZ bij verder gezonde personen met een laag risico op toekomstige HVZ gerechtvaardigd kan zijn.

Het nadeel:

Rabdomyolyse (skeletspierceldood) is een zeldzame maar ernstige bijwerking van statinegebruik, die in zeldzame gevallen kan leiden tot acuut nierfalen en overlijden (d.w.z. 1,5 sterfgevallen per 106 voorschriften). Het gebruik van statines wordt veel vaker geassocieerd met spierdisfunctie, waaronder myalgie (spierpijn), krampen en zwakte. De gerapporteerde incidentie van myalgie varieert van 1% (rapporten van farmaceutische bedrijven) tot wel 75% bij met statines behandelde atleten. Milde tot ernstige myalgie is een sterke ontmoediging voor regelmatige lichaamsbeweging, en omdat regelmatige lichaamsbeweging een van de kritieke levensstijlbenaderingen is om hart- en vaatziekten te voorkomen en het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen, is dit een belangrijke keerzijde van het gebruik van statines. Regelmatige lichaamsbeweging is ook effectief bij het voorkomen en behandelen van obesitas en diabetes type 2, die zelf risicofactoren zijn voor hart- en vaatziekten.

Het mechanisme achter de myalgie is niet bekend. De onderzoekers achter deze studie hebben echter onlangs aangetoond dat de mitochondriale functie van de spieren wordt aangetast door statinebehandeling en het Q10-eiwit kan hierin een sleutelrol spelen. Daarnaast hebben de statines ook een negatieve invloed op de glucosetolerantie, waardoor de kans op diabetes type 2 groter wordt.

Onderzoeksvragen:

De overkoepelende onderzoeksvraag is: waarom veroorzaakt behandeling met statines spierpijn? Belemmert (of verbiedt) behandeling met statines fysieke inspanningstraining? Verder zullen de volgende vragen worden onderzocht:

A. Veroorzaakt behandeling met statines:

1. Verminderde spierkracht?
2. Skeletspierontsteking?
3. Verminderde mitochondriale ademhalingsfunctie? B. Abnormale glucosehomeostase?

Bij vraag A & B: Zo ja, kan fysieke training dit effect van statinebehandeling tegengaan?

Methodologie:

Cohort

Patiënten die voldoen aan gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria zullen worden geworven uit huisartspraktijken in Kopenhagen en advertenties in kranten. De overgrote meerderheid van deze patiënten wordt beoordeeld op basis van het HeartScore-risicoschattingssysteem dat een directe schatting biedt van het tienjaarsrisico op dodelijke hart- en vaatziekten in een formaat dat geschikt is voor de beperkingen van de klinische praktijk. Er zal een gespreide aanwerving worden doorgevoerd.

Er worden 30 mannen (leeftijd: 40-70 jaar; BMI: 25-35 kg/m2) geworven voor aanvang van een statinebehandeling als primaire preventie. Behalve verhoogd totaal cholesterol (>6 mmol/l) en/of verhoogd LDL-cholesterol (>3,5 mmol/l) en milde hypertensie (<160/100 mm Hg) mogen er geen andere risicofactoren voor HVZ aanwezig zijn.

De patiënten worden (randomisatie door middel van loting) toegewezen aan een van de volgende drie groepen:

• Lichamelijke inspanningstraining en Simvastatine 40 mg/dag en Q10 placebo
• Lichaamsbeweging en Simvastatine 40 mg/dag en Q10 400 mg/dag suppletie
• Lichamelijke inspanningstraining, simvastatine-placebo en Q10-placebo

De interventieperiode is 8 weken met een reeks experimentele dagen ervoor en erna.

Experimentele dagen (identiek voor en na de interventies):

Informatiedag: gezondheidsonderzoek, ECG en Maximale zuurstofopname (VO2 max).

Dag 1 (nacht vasten, ongeveer 5 uur):

• Dual energy x-ray absorptiometry (DXA) scan (lichaamssamenstelling en lichaamsvet).
• Orale glucosetolerantietest + scorevragenlijst voor spierpijn/-ongemak (incl. Visuele analoge schaal)
• Isokinetische kracht en snelheid van krachtontwikkeling (PowerRig en KinCom-dynamometer).
• Herhaalde VO2-max-test

Dag 2 (nachtvasten ongeveer 7 uur):

• Spierbiopsie, vastus lateralis
• 2-staps Euglycemische, hyperinsulinemische klem.

Trainingsprogramma Alle trainingen worden begeleid en vinden plaats op de afdeling. De training is aerobe fietsergometertraining (45 min/sessie bij 60-70% van VO2max) drie keer per week gedurende 8 weken.