服用他汀类药物 - 介入性运动研究 (LIFESTAT)

背景：

丹麦的高胆固醇血症和他汀类药物的使用

辛伐他汀是最常用的他汀类药物，一类抑制羟甲基戊二酰 (HMG) 辅酶 A 还原酶的药物，从而阻断肝脏中胆固醇的生物合成。 辛伐他汀适用于低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和/或总胆固醇升高的个体，因为这些临床参数被视为心血管疾病 (CVD) 的危险因素，即使没有其他健康问题或危险因素，如以前的心肌梗塞、糖尿病或高血压。

大约 40% 的他汀类药物处方是由全科医生开给没有身体症状或体征的患者用于胆固醇升高的一级预防。 只有“胆固醇值”才能让心脏病发作和中风的风险可见一斑。 没有症状可能对患者坚持治疗很重要，不良反应也是如此。 许多因素，例如大众媒体的信息和日常生活的变化，都可能影响接受治疗的决定

高胆固醇血症的治疗指南：

该指南指出，对于 5 年内主要血管事件的预测风险 >10% 的个体，使用他汀类药物进行预防性治疗是合适的，而一些但并非所有的意见领袖都提倡 5% 的阈值。 然而，在一项对 65,229 名未患 CVD 的患者进行的荟萃研究中，他汀类药物治疗未能降低全因死亡率，其中一些患者患有糖尿病。 同样，Cochrane 审查分析包括一些研究，其中超过 10% 的患者有 CVD 病史，显示全因死亡率仅降低 0.5%，表明每 200 名连续 5 年每天服用他汀类药物的患者，1死亡将被阻止。 这些数据表明，可能有必要更保守地使用他汀类药物来预防未来 CVD 风险较低的其他健康个体的 CVD。

不足之处：

横纹肌溶解症（骨骼肌细胞死亡）是他汀类药物使用的一种罕见但严重的副作用，在极少数情况下会导致急性肾功能衰竭和死亡（即每 106 份处方有 1.5 人死亡）。 他汀类药物的使用更常与肌肉功能障碍相关，包括肌痛（肌肉疼痛）、痉挛和无力。 在接受他汀类药物治疗的运动员中，肌痛的报告发生率从 1%（制药公司报告）到高达 75% 不等。 轻度至重度肌痛会严重阻碍定期锻炼，而且由于定期锻炼是预防 CVD 和降低血液胆固醇的重要生活方式之一，因此这是他汀类药物使用的一个显着缺点。 经常锻炼也能有效预防和治疗肥胖和 2 型糖尿病，而这些本身就是 CVD 的危险因素。

肌痛背后的机制尚不清楚。 然而，这项研究背后的研究人员最近证明，肌肉线粒体功能因他汀类药物治疗而受损，而 Q10 蛋白可能在其中发挥关键作用。 此外，他汀类药物还会对葡萄糖耐量产生负面影响，增加患 2 型糖尿病的风险。

研究问题：

首要的研究问题是：为什么他汀类药物治疗会引起肌肉疼痛？ 他汀类药物治疗会损害（甚至禁止）体育锻炼吗？ 此外，还将研究以下问题：

A. 他汀类药物治疗是否会导致：

1. 肌肉力量下降？
2. 骨骼肌发炎？
3. 线粒体呼吸功能下降？ B. 葡萄糖稳态异常？

关于问题 A 和 B：如果是这样，体育锻炼能否抵消他汀类药物治疗的这种效果？

方法：

队列

符合规定的纳入和排除标准的患者将从哥本哈根的全科诊所和报纸广告中招募。 这些患者中的绝大多数正在根据 HeartScore 风险评估系统进行评估，该系统以适合临床实践限制的格式直接评估致命性心血管疾病的十年风险。 实行错峰招聘。

招募了 30 名男性（年龄：40-70 岁；BMI：25-35 kg/m2）在开始他汀类药物治疗作为一级预防之前。 除了总胆固醇升高 (>6 mmol/l) 和/或 LDL 胆固醇升高 (>3.5 mmol/l) 和轻度高血压 (<160/100 mm Hg) 外，没有其他 CVD 危险因素必须存在。

患者将被分配（通过抽签随机化）到三组之一：

• 体育锻炼和辛伐他汀 40 mg/天和 Q10 安慰剂
• 体育锻炼和辛伐他汀 40 毫克/天和 Q10 400 毫克/天补充剂
• 体育锻炼，辛伐他汀安慰剂和辅酶Q10安慰剂

干预期为 8 周，前后有一系列的实验日。

实验日（干预前后相同）：

信息日：健康检查、心电图和最大摄氧量（VO2 max）。

第 1 天（隔夜禁食，大约 5 小时）：

• 双能 X 射线吸收测定法 (DXA) 扫描（身体成分和身体脂肪）。
• 口服葡萄糖耐量试验+肌肉疼痛/不适评分问卷（包括 视觉模拟量表）
• 等速强度和力发展率（PowerRig 和 KinCom 测力计）。
• 重复最大摄氧量测试

第 2 天（隔夜禁食约 7 小时）：

• 肌肉活检，股外侧肌
• 2 步正常血糖、高胰岛素钳夹。

培训计划 所有培训均在部门监督下进行。 训练是有氧自行车测力计训练（45 分钟/节，最大摄氧量的 60-70%），每周 3 次，持续 8 周。