Å leve med statiner - Intervensjonell treningsstudie (LIFESTAT)

Bakgrunn:

Hyperkolesterolemi og statinbruk i Danmark

Simvastatin er det mest foreskrevne statinet, en klasse legemidler som hemmer hydroksyl-metyl-glutaryl (HMG) koenzym A-reduktase, og dermed blokkerer biosyntesen av kolesterol i leveren. Simvastatin foreskrives til personer med forhøyet lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) og/eller totalkolesterol, fordi disse kliniske parametrene blir sett på som en risikofaktor for kardiovaskulær sykdom (CVD), selv i fravær av andre helseproblemer eller risikofaktorer, som tidligere hjerteinfarkt, diabetes eller hypertensjon.

Omtrent 40 % av reseptene på statiner utstedes for primær forebygging av forhøyet kolesterol hos allmennleger til pasienter uten kroppslige symptomer eller tegn. Bare «kolesteroltallet» synliggjør risikoen for hjerteinfarkt og hjerneslag. Mangelen på symptomer er sannsynligvis av betydning for pasientenes etterlevelse av behandling, og det samme gjelder bivirkninger. En rekke faktorer, som informasjon i massemedier og endringer i dagliglivet, kan påvirke beslutningen om å ta behandlingen

Retningslinjer for behandling for hyperkolesterolemi:

Retningslinjene indikerer at forebyggende behandling med statiner er hensiktsmessig hos individer med >10 % forventet risiko for en større vaskulær hendelse innen 5 år, mens noen, men ikke alle opinionsledere, anbefaler en terskel på 5 %. Likevel klarte ikke statinbehandling å redusere dødelighet av alle årsaker i en metastudie av 65 229 pasienter uten hjerte-kar-sykdom, hvorav noen hadde diabetes. Tilsvarende viste en gjennomgangsanalyse fra Cochrane, som inkluderte noen studier der mer enn 10 % av pasientene hadde CVD i historien, bare 0,5 % reduksjon i dødelighet av alle årsaker, noe som indikerer at for hver 200 pasienter som tok statiner daglig i 5 år, 1 døden ville bli forhindret. Disse dataene tyder på at mer konservativ bruk av statiner for å forhindre hjerte- og karsykdommer hos ellers friske individer med lav risiko for fremtidig hjerte-kar-sykdom kan være berettiget.

Ulempen:

Rabdomyolyse (skjelettmuskelcelledød) er en sjelden, men alvorlig bivirkning av statinbruk, som i sjeldne tilfeller kan føre til akutt nyresvikt og død (dvs. 1,5 dødsfall per 106 resepter). Statinbruk er mye oftere forbundet med muskeldysfunksjon, inkludert myalgi (muskelsmerter), kramper og svakhet. Den rapporterte forekomsten av myalgi varierer fra 1 % (rapporter fra farmasøytiske selskaper) til så høy som 75 % hos statinbehandlede idrettsutøvere. Mild til alvorlig myalgi er en sterk hindring for regelmessig trening, og fordi regelmessig mosjon er en av de kritiske livsstilstilnærmingene for å forebygge CVD og redusere kolesterol i blodet, er dette en betydelig ulempe ved bruk av statin. Regelmessig trening er også effektivt for å forebygge og behandle fedme og diabetes type 2, som i seg selv er risikofaktorer for hjerte-kar-sykdom.

Mekanismen bak myalgien er ikke kjent. Imidlertid har etterforskerne bak denne studien nylig vist at muskelmitokondriell funksjon er svekket med statinbehandling og Q10-proteinet kan spille en nøkkelrolle i dette. I tillegg påvirker statinene også glukosetoleransen negativt, og øker risikoen for type 2 diabetes.

Forskningsspørsmål:

Det overordnede forskningsspørsmålet er: hvorfor forårsaker statinbehandling muskelsmerter? Gir statinbehandling svekke (eller til og med forby) fysisk treningstrening? I tillegg vil følgende spørsmål bli undersøkt:

A. Forårsaker statinbehandling:

1. Nedsatt muskelstyrke?
2. Skjelettmuskelbetennelse?
3. Nedsatt mitokondriell respirasjonsfunksjon? B. Unormal glukosehomeostase?

Til spørsmål A & B: Kan fysisk trening i så fall motvirke denne effekten av statinbehandling?

Metodikk:

Kohort

Pasienter som oppfyller definerte inklusjons- og eksklusjonskriterier vil bli rekruttert fra allmennmedisinske klinikker i København og avisannonser. De aller fleste av disse pasientene blir vurdert på grunnlag av HeartScore-risikoestimeringssystemet som tilbyr direkte estimering av tiårsrisikoen for dødelig kardiovaskulær sykdom i et format som passer til begrensningene i klinisk praksis. En forskjøvet rekruttering vil bli iverksatt.

30 menn (alder: 40-70 år; BMI: 25-35 kg/m2) før oppstart av statinbehandling som primær forebygging rekrutteres. Ingen andre risikofaktorer for CVD, bortsett fra forhøyet totalkolesterol (>6 mmol/l) og/eller forhøyet LDL-kolesterol (>3,5 mmol/l) og mild hypertensjon (<160/100 mm Hg) må være tilstede.

Pasientene vil bli allokert (randomisering ved loddtrekning) til en av tre grupper:

• Fysisk treningstrening og Simvastatin 40 mg/dag og Q10 placebo
• Fysisk trening og Simvastatin 40 mg/dag og Q10 400 mg/dag tilskudd
• Fysisk treningstrening, Simvastatin placebo og Q10 placebo

Intervensjonsperioden er 8 uker med en rekke forsøksdager før og etter.

Eksperimentelle dager (identiske før og etter intervensjonene):

Informasjonsdag: helseundersøkelse, EKG og Maksimalt oksygenopptak (VO2 maks).

Dag 1 (faste over natten, ca. 5 timer):

• Dual energy x-ray absorptiometri (DXA) skanning (kroppssammensetning og kroppsfett).
• Oral glukosetoleransetest + score spørreskjema for muskelsmerter/ubehag (inkl. Visuell analog skala)
• Isokinetisk styrke og Rate of Force Development (PowerRig og KinCom dynamometer).
• Gjentatt VO2-max-test

Dag 2 (faste over natten ca. 7 timer):

• Muskelbiopsi, vastus lateralis
• 2-trinns euglykemisk, hyperinsulinemisk klemme.

Opplæringsprogram All opplæring er veiledet og foregår ved avdelingen. Treningen er aerobic, sykkelergometertrening (45 min/økt ved 60-70 % av VO2max) tre ganger i uken i 8 uker.