Direkt orala antikoagulantia och venös tromboembolism

Syftet med denna studie är att fastställa om användningen av direkta orala antikoagulantia (DOAC) är associerad med en ökad risk för större blödningar jämfört med användning av warfarin för behandling av venös tromboembolism (VTE).

En metod med gemensamt protokoll kommer att användas för att utföra retrospektiva kohortstudier med hjälp av administrativ hälsovårdsdata från åtta jurisdiktioner (de kanadensiska provinserna Alberta, Manitoba, Nova Scotia, Ontario, Quebec, Saskatchewan, såväl som United Kingdon (UK) Clinical Practice Research Datalink och USA (US) Marketscan). Kortfattat innehåller de kanadensiska databaserna data på befolkningsnivå om läkarfakturering, diagnoser och procedurer från utskrivningar från sjukhus och dispenser för receptbelagda läkemedel. Uppgifterna i Nova Scotia, Ontario och Alberta kommer att vara begränsade till patienter i åldern 65 år och äldre, eftersom receptdata inte är tillgängliga för yngre patienter. CPRD är en klinisk databas som är representativ för den brittiska befolkningen och innehåller journaler för patienter som ses på över 680 allmänläkare i Storbritannien.

I varje jurisdiktion kommer utredarna att sammanställa en studiekohort som inkluderar alla patienter som nyligen ordinerats en DOAC eller warfarin från 1 januari 2009 (eller det tidigaste datumet för datatillgänglighet på varje plats) till 2 oktober 2014 (eller 180 dagar före den sista datum för tillgänglig data på varje plats, om tidigare), som hade en incidentdiagnos av VTE inom 30 dagar före ordinationsdatumet. Datumet för studiekohortens inträde kommer att definieras av receptet (för CPRD) eller dispenseringsdatumet (för alla andra platser) för den nyligen ordinerade DOAC eller warfarin. Patienter i studiekohorten kommer att följas från datumet för studiekohortens inträde till en händelse (definierad nedan), censurering på grund av dödsfall eller avgång från databasen, 3 månader efter kohortens inträde eller slutet av studieperioden (31 mars, 2015), beroende på vad som inträffar först.

Exponering för en DOAC kommer att definieras som ett nytt recept för en DOAC på datumet för kohortens inträde. Exponering för warfarin kommer att definieras som ett nytt recept på warfarin på datumet för kohortens inträde. Utredarna kommer att använda en analys analog med en intention-to-treat-metod. Det primära resultatet kommer att definieras som ett besök på sjukhus eller akutmottagning för en större blödning inom 3 månader från kohortens inträde.

Studiekohorten kommer att analyseras med hjälp av en matchad kohortdesign, där upp till 5 warfarinanvändare kommer att matchas till varje DOAC-användare på kön, ålder, kohortens inträdesdatum och benägenhetspoäng (som kommer att konstrueras med hjälp av en multivariabel logistisk regressionsmodell som uppskattar oddsen att bli behandlad med DOAC, samtidigt som man justerar för ett antal föridentifierade kovariater för att ta hänsyn till baslinjeskillnaden vid tidpunkten för kohortens inträde). Risken för större blödningar med DOAC-användning kontra warfarin-användning kommer att uppskattas med hjälp av Cox-proportional hazards regressionsmodeller som tar hänsyn till den potentiella korrelationen i de matchade paren. Metaanalyser av de platsspecifika resultaten kommer sedan att utföras med hjälp av fasta eller slumpmässiga effektmodeller (enligt resultat av chi-kvadrattest för heterogenitet). Känslighetsanalyser kommer att genomföras, alla definierade på förhand, för att bedöma resultatens robusthet.

Som sekundära analyser kommer utredarna att: 1) bedöma risken för dödlighet av alla orsaker i samband med DOAC-användning jämfört med warfarinanvändning under de 3 månaderna efter kohortens inträde; 2) bedöma risken för allvarliga blödningar i samband med användning av DOAC jämfört med användning av warfarin, enligt status för kronisk njursjukdom; 3) bestämma (beskrivande) andelen patienter som upplevde en större blödningshändelse efter större blödningstyp; och 4) stratifiera den primära analysen efter ålder (mindre än 66, 66-75, 76-85 och äldre än 85), kön och användning av en trombocytdämpande medicin under 90-dagarsperioden före kohortens inträde.