TGR-1202 och Ibrutinib vid behandling av patienter med återfall eller refraktärt diffust stort B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) eller transformerat DLBCL
• Hematoxylin och eosin (H&E) färg och immunhistokemi (IHC) objektglas eller ett representativt formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) vävnadsblock tillsammans med patologirapporten från initial diagnos, (samt, valfria 8 ofärgade objektglas på 4 mikron tjocklek att lagra för framtida IHC- och DNA-specifik forskningsanvändning), ska skickas för att granskas och diagnosen bekräftas av University of Nebraska Medical Center (UNMC) (retrospektiv diagnostisk granskning: behandling kan påbörjas före UNMC-granskningen); OBS: det diagnostiska H&E-objektglaset och IHC-objektglaset kommer att returneras efter granskning; endast de valfria 8 ofärgade objektglasen kommer att behållas och lagras för framtida ospecificerad forskningsanvändning
• Patienter med recidiverande eller refraktär DLBCL som har återfallit efter transplantation eller som har fastställts vara olämpliga eller olämpliga för transplantation; patienter måste ha fått minst en tidigare systemisk behandling
• Patienter måste ha mätbar (>= 1,5 cm) eller evaluerbar sjukdom; baslinjemätningar och utvärderingar måste erhållas inom 6 veckor efter registrering till studien; onormala PET-skanningar kommer inte att utgöra evaluerbar sjukdom, såvida den inte verifieras genom CT-skanning eller annan lämplig bildbehandling; mätbar sjukdom måste ha minst en objektiv mätbar sjukdomsparameter; en tydligt definierad, tvådimensionellt mätbar defekt eller massa som mäter minst 1,5 cm i diameter på en datortomografi kommer att utgöra en mätbar sjukdom; bevis på lymfom i levern krävs av en bekräftelsebiopsi; hudskador kan användas som mätbar sjukdom förutsatt att tvådimensionella mätningar är möjliga

• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L

  • Genom automatisk eller manuell granskning, beroende på vilket som är störst

• Trombocyter >= 100 x 10^9/L:

  • Såvida inte på grund av benmärgsinfiltration då kvalificerad om blodplättar > 50 x 10^9/L)
• Total bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns om dokumenterad leverinblandning med lymfom, eller =< 5 x övre normalgräns om tidigare haft Gilberts sjukdom
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN) om ingen leverpåverkan eller =< 5 x ULN om dokumenterad leverpåverkan
• Kreatinin =< 2,0 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance >= 50 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-metoden)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 eller förväntad överlevnadstid på > 2 månader
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin

• Kvinnor får inte vara gravida eller amma

  • Alla kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 2 veckor före behandling för att utesluta graviditet
  • Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor
• Manliga och kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste gå med på att följa accepterade preventivmedel under hela studieperioden och i 30 dagar efter den sista dosen av endera studieläkemedlet för kvinnor och 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet för män
• Patienten måste kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
• Patienten måste vara medveten om den neoplastiska karaktären hos hans/hennes sjukdom och villigt underteckna (eller deras juridiskt godtagbara representanter måste underteckna) ett informerat samtyckesdokument som anger att de förstår syftet med och procedurerna som krävs för studien, inklusive biomarkörer, och är villiga. att delta i studien
• Ingen allvarlig sjukdom eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens förmåga att delta i studien

Exklusions kriterier:

• Får för närvarande cancerterapi (d.v.s. kemoterapi, strålbehandling, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling och kirurgi och/eller tumörembolisering) eller något undersökningsläkemedel inom 7 dagar efter cykel 1/dag 1, 14 dagar av cykel 1/dag 1 för begränsad palliativ strålning och/eller fem halveringstider av en oral terapi

  • Kortikosteroidbehandling påbörjad minst 7 dagar före behandlingsstart (prednison =< 10 mg dagligen eller motsvarande) är tillåten om det är kliniskt motiverat); topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna
• En större operation eller ett sår som inte har läkt helt inom 4 veckor efter inskrivningen
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före inskrivning
• Kräver antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister (t.ex. fenprokumon)
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter inskrivning
• Autolog hematologisk stamcellstransplantation inom 3 månader från studiestart
• Allogen hematologisk stamcellstransplantation inom 12 månader från studiestart
• Aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom och får inte vara på immunsuppression
• Bredfältsstrålbehandling inom 28 dagar efter cykel 1/dag 1 eller aktiva biverkningar av sådan terapi
• Aktiv hepatit B- (hepatit B-virus [HBV]) eller C (hepatit C-virus [HCV]) infektion (negativ serologi krävs förutom de med är seropositiva på grund av tidigare vaccination) och/eller känd historia av humant immunbristvirus (HIV)
• Endast inblandning i det primära centrala nervsystemet
• Kräver behandling med starka hämmare av cytokrom P450 familj 3 underfamilj A (CYP3A)
• Känd historia av läkemedelsinducerad leverskada, alkoholisk leversjukdom, primär biliär cirros, pågående extrahepatisk obstruktion orsakad av stenar, cirros i levern eller portal hypertoni

• Varje livshotande sjukdom, allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet, laboratorieavvikelser, psykiatrisk sjukdom eller annat tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna äventyra patientens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av ibrutinibkapslar, sätta studieresultaten i onödig risk eller påverka deras deltagande i studien som t.ex

  • Symtomatisk eller historia av dokumenterad kronisk hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) funktionsklassificering III-IV (NYHA)
  • Korrigerade QT-intervallet med Fridericias formel (QTcF) > 470 ms (såvida det inte är relaterat till pacemaker) på ekokardiogram (EKG) inom 7 dagar efter påbörjad behandling
  • Angina inte välkontrollerad av medicin
  • Dåligt kontrollerad eller kliniskt signifikant aterosklerotisk kärlsjukdom inklusive cerebrovaskulär olycka (CVA), transient ischemisk attack (TIA), angioplastik, hjärt- eller vaskulär stenting inom 6 månader före inskrivning
• Tidigare maligniteter under det senaste året med undantag för adekvat behandlad basalcell, skivepitelcancer eller sköldkörtelcancer; karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet; prostatacancer av Gleason grad 6 eller lägre med stabila prostataspecifika antigennivåer (PSA)
• Kvinnor som är gravida eller ammar; kvinnor som går med på att sluta amma skulle vara berättigade
• Känd överkänslighet mot endera studieläkemedlet (TGR-1202 eller ibrutinib)