TGR-1202 és ibrutinib visszaeső vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) vagy transzformált DLBCL
• Hematoxilin és eozin (H&E) festés és immunhisztokémiai (IHC) tárgylemez vagy reprezentatív formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokk a kezdeti diagnózisból származó patológiai jelentéssel együtt (valamint egy opcionális 8 festetlen, 4 mikronos tárgylemez vastagsága a jövőbeni IHC és DNS által meghatározott kutatási felhasználáshoz), el kell küldeni felülvizsgálatra, és a diagnózist meg kell erősíteni a University of Nebraska Medical Center (UNMC) által (retrospektív diagnosztikai áttekintés: a kezelés az UNMC felülvizsgálata előtt megkezdődhet); FIGYELEM: a diagnosztikai H&E tárgylemezt és az IHC tárgylemezeket áttekintés után visszaküldik; csak az opcionális 8 festetlen tárgylemezt őrizzük meg és tároljuk későbbi meghatározatlan kutatási célokra
• Kiújult vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegek, akiknél a transzplantáció után kiújult, vagy akikről megállapították, hogy nem alkalmasak vagy alkalmatlanok a transzplantációra; a betegeknek legalább egy korábbi szisztémás kezelésben kell részesülniük
• A betegeknek mérhető (>= 1,5 cm) vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük; az alapszintű méréseket és értékeléseket a vizsgálatba való regisztrációt követő 6 héten belül meg kell szerezni; a kóros PET-vizsgálatok nem minősülnek értékelhető betegségnek, hacsak nem igazolják CT-vizsgálattal vagy más megfelelő képalkotással; a mérhető betegségnek legalább egy objektív mérhető betegségparaméterrel kell rendelkeznie; egy egyértelműen meghatározott, kétdimenziósan mérhető hiba vagy tömeg, amelynek átmérője legalább 1,5 cm a CT-vizsgálaton, mérhető betegségnek minősül; a máj limfóma bizonyítása megerősítő biopsziával szükséges; a bőrelváltozások mérhető betegségként használhatók, feltéve, hogy kétdimenziós mérések lehetségesek

• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,0 x 10^9/l

  • Automatikus vagy kézi ellenőrzéssel, amelyik a nagyobb

• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L:

  • Hacsak nem csontvelő-infiltráció miatt, akkor megfelelő, ha a vérlemezkék > 50 x 10^9/l)
• Összbilirubin =< 1,5-szerese a normál felső határértéknek, ha dokumentált májérintettség limfómában, vagy =<5-szöröse a normál felső határértéknek, ha a kórelőzményben Gilbert-kór szerepel
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = a normálérték felső határának (ULN) < 2,5-szerese, ha nem érintett a májban, vagy =< a normálérték felső határának 5-szöröse, ha dokumentált májérintettség
• Kreatinin = < 2,0 mg/dL VAGY számított kreatinin-clearance >= 50 ml/perc (a Cockcroft-Gault módszerrel számítva)
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképességi státusza = < 2 vagy a várható túlélési időtartam > 2 hónap
• Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége

• A nők nem lehetnek terhesek és nem szoptathatnak

  • Minden fogamzóképes nőbetegnek negatív szérum terhességi tesztet kell végeznie a kezelés előtt 2 héten belül a terhesség kizárása érdekében
  • A menopauza utáni vagy műtétileg sterilizált nők esetében nincs szükség terhességi tesztre
• A reproduktív potenciállal rendelkező férfi és női betegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy betartják az elfogadott fogamzásgátlási intézkedéseket a vizsgálati időszak alatt, és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 30 napig nőknél és 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után férfiaknál.
• A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy betartsa a tanulmányi látogatás ütemtervét és a protokoll egyéb követelményeit
• A betegnek tisztában kell lennie betegsége daganatos természetével, és önként alá kell írnia (vagy jogilag elfogadott képviselőinek alá kell írnia) egy tájékozott beleegyező dokumentumot, amely jelzi, hogy megérti a vizsgálat célját és a szükséges eljárásokat, beleértve a biomarkereket, és hajlandó hogy részt vegyen a vizsgálatban
• Nincs olyan súlyos betegség vagy állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a páciens képességét a vizsgálatban való részvételre

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg rákterápiában (azaz kemoterápiában, sugárterápiában, immunterápiában, biológiai terápiában, hormonterápiában és műtétben és/vagy tumorembolizációban) vagy bármilyen vizsgálati gyógyszerben részesül az 1. ciklus 1. napjától számított 7 napon belül, az 1. ciklus 1. napjának 14. napján korlátozott palliatív sugárzásra és/vagy orális terápia öt felezési idejére

  • A kezelés megkezdése előtt legalább 7 nappal megkezdett kortikoszteroid terápia (prednizon = < 10 mg naponta vagy azzal egyenértékű) klinikailag indokolt esetben megengedett; helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett
• Nagy műtét vagy olyan seb, amely a felvételt követő 4 héten belül nem gyógyult be teljesen
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Alvadásgátlást igényel warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal (pl. fenprokumon)
• Élő, legyengített vakcinákkal beoltva a beiratkozást követő 4 héten belül
• Autológ hematológiai őssejt-transzplantáció a vizsgálatba lépést követő 3 hónapon belül
• Allogén hematológiai őssejt-transzplantáció a vizsgálatba lépést követő 12 hónapon belül
• Aktív graft versus-host betegség, és nem lehet immunszuppresszióban szenvedni
• Széles körű sugárterápia az 1. ciklust követő 28 napon belül/nap 1 vagy az ilyen terápia aktív mellékhatásai
• Aktív hepatitis B (hepatitis B vírus [HBV]) vagy C (hepatitis C vírus [HCV]) fertőzés (negatív szerológiai vizsgálat szükséges, kivéve azokat, akiknél szeropozitívak az előzetes oltás miatt) és/vagy humán immunhiány vírus (HIV) ismert anamnézisében.
• Csak elsődleges központi idegrendszeri érintettség
• Erős citokróm P450 család, 3. alcsalád A (CYP3A) gátlókkal való kezelést igényel
• Ismert kábítószer okozta májkárosodás, alkoholos májbetegség, primer biliaris cirrhosis, kövek által okozott folyamatos májon kívüli elzáródás, májcirrhosis vagy portális hipertónia

• Bármilyen életveszélyes betegség, súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, laboratóriumi eltérés, pszichiátriai betegség vagy egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, megzavarhatja az ibrutinib kapszulák felszívódását vagy metabolizmusát, indokolatlan kockázatnak teszik ki a vizsgálati eredményeket, vagy befolyásolják a vizsgálatban való részvételüket, mint pl

  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség tüneti vagy anamnézisében a New York Heart Association (NYHA) III-IV. funkcionális besorolása (NYHA)
  • Korrigált QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) > 470 msec (kivéve, ha a szívritmus-szabályozóhoz kapcsolódik) az echokardiogramon (EKG) a kezelés megkezdését követő 7 napon belül
  • Az angina nem kontrollálható jól gyógyszeres kezeléssel
  • Gyengén kontrollált vagy klinikailag jelentős atheroscleroticus érbetegség, beleértve az agyi érkatasztrófát (CVA), tranziens ischaemiás rohamot (TIA), angioplasztikát, szív- vagy érrendszeri stentelést a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Korábbi rosszindulatú daganatok az elmúlt 1 évben, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes, laphámsejtes bőrrákot vagy pajzsmirigyrákot; a méhnyak vagy az emlő in situ karcinóma; Gleason 6-os vagy annál alacsonyabb fokozatú prosztatarák, stabil prosztata specifikus antigén (PSA) szinttel
• Terhes vagy szoptató nők; a szoptatás abbahagyását vállaló nők jogosultak lennének
• Ismert túlérzékenység bármelyik vizsgált gyógyszerrel (TGR-1202 vagy ibrutinib) szemben