TGR-1202 和 Ibrutinib 治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者
一项评估 TGR-1202 和依鲁替尼在复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者中的安全性和耐受性的单中心 IIa 期研究：淋巴瘤精准医学实验室的试验
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 确定 PI3K δ 抑制剂 TGR-1202 (TGR-1202) 和依鲁替尼在复发和难治性 (rel/ref) 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中的安全性和耐受性。
次要目标：
I. 确定总缓解率 (ORR)，定义为完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR) 之和。
二。 确定 rel/ref DLBCL 患者的无事件生存期 (EFS)、反应时间 (TTR) 和反应持续时间 (DOR)。
三级目标：
I. 评估在第 0 天（治疗前；核心活检）、第 8 天（细针穿刺）和治疗结束（疾病进展或研究治疗结束 - 1 年）时获得的患者样本（可选淋巴结活检）的分子谱分析; 核心活检）。
二。 评估原发性肿瘤细胞中突变景观、转录特征和细胞内信号级联的基线特征和动态变化。
三、 定义在 DLBCL 中发生突变的 384 个基因的突变状态，包括分化簇 (CD)79B、半胱天冬酶募集域家族成员 11 (CARD11) 和骨髓分化初级反应 88 (MYD88)。
四、 评估 B 细胞受体信号传导的特征和氧化磷酸化的备用途径。
V. 测量 B 细胞受体下游平行信号通路中成分的基础和诱导激活水平。
六。 监测 T 细胞特性的变化以响应暴露于 TGR-1202 和依鲁替尼。
七。 与通过正电子发射断层扫描 (PET)/计算机断层扫描 (CT) 进行的标准射线照相反应评估相比，在入组时、第 8 天、1 个月时通过外周血无细胞脱氧核糖核酸 (DNA) 测序在每个反应评估时间点进行定量反应评估) 或 CT 和治疗结束（疾病进展或研究治疗结束 - 1 年）。
八。 评估耐药突变的基因谱。 九。 与 Nanostring 评估相比，通过免疫组织化学评估 DLBCL 亚型分析。
大纲：患者被分配到 3 组中的 1 组。
A 组：患者在第 1-28 天每天一次（QD）口服（PO）一次 PI3K δ 抑制剂 TGR-1202，并在第 1 疗程的第 9-28 天和后续疗程的第 1-28 天接受依鲁替尼 PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 12 个疗程。
B 组：患者在第 1-28 天接受 ibrutinib PO QD 和 PI3K delta 抑制剂 TGR-1202 PO QD 以及第 1 疗程的第 9-28 天和后续疗程的第 1-28 天。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 12 个疗程。
C 组：患者随后在第 1-28 天接受 PI3K δ 抑制剂 TGR-1202 PO QD 和依鲁替尼 PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 12 个疗程。
完成研究治疗后，对患者进行 30 天和 1 年后的随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Nebraska
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Omaha、Nebraska、美国、68198
- University of Nebraska Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 组织学证实的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 或转化型 DLBCL
- 苏木精和伊红 (H&E) 染色和免疫组织化学 (IHC) 载玻片或代表性的福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 组织块以及初步诊断的病理报告，（以及可选的 8 张 4 微米未染色载玻片为未来 IHC 和 DNA 特定研究用途存储的厚度），应送交审查，并由内布拉斯加大学医学中心 (UNMC) 确认诊断（回顾性诊断审查：治疗可能在 UNMC 审查之前开始）；请注意：诊断性 H&E 载玻片和 IHC 载玻片将在审查后退还；仅保留和存储可选的 8 张未染色载玻片以供未来未指定的研究使用
- 复发或难治性 DLBCL 移植后复发或已确定不符合或不适合移植的患者；患者必须至少接受过一次全身治疗
- 患者必须患有可测量（>= 1.5 cm）或可评估的疾病；基线测量和评估必须在注册研究后 6 周内获得；异常 PET 扫描不会构成可评估的疾病，除非通过 CT 扫描或其他适当的影像学证实；可测量疾病必须至少有一个客观的可测量疾病参数； CT 扫描中直径至少为 1.5 厘米的明确界定的、二维可测量的缺陷或肿块将构成可测量的疾病；确认性活组织检查需要肝脏淋巴瘤的证据；如果可以进行二维测量，则皮肤损伤可用作可测量疾病
中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.0 x 10^9/L
- 通过自动或人工审查，以最大者为准
血小板 >= 100 x 10^9/L：
- 除非由于骨髓浸润，否则如果血小板 > 50 x 10^9/L 则符合资格）
- 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限（如果有淋巴瘤肝脏受累），或 =< 5 x 正常上限（如果有吉尔伯特病史）
- 如果没有肝脏受累，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) =< 2.5 x 正常值上限 (ULN) 或 =< 5 x ULN 如果有肝脏受累
- 肌酐 =< 2.0 mg/dL 或计算的肌酐清除率 >= 50 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 方法计算）
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 =< 2 或预期生存期 > 2 个月
- 吞咽和保留口服药物的能力
女性不得怀孕或哺乳
- 所有有生育能力的女性患者必须在治疗前 2 周内进行血清妊娠试验阴性，以排除妊娠
- 绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验
- 具有生殖潜力的男性和女性患者必须同意在整个研究期间以及女性最后一剂研究药物后 30 天和男性最后一剂研究药物后 3 个月内遵循公认的节育措施
- 患者必须能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
- 患者必须了解其疾病的肿瘤性质并自愿签署（或其法律上可接受的代表必须签署）一份知情同意书，表明他们了解研究的目的和所需的程序，包括生物标志物，并且愿意参与研究
- 没有研究者认为会影响患者参与研究能力的严重疾病或病症
排除标准：
目前正在接受癌症治疗（即化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法、激素疗法、手术和/或肿瘤栓塞术）或任何研究药物，在第 1 周期后 7 天内/第 1 天、第 1 周期后 14 天内/第 1 天用于有限的姑息性辐射，和/或口服治疗的五个半衰期
- 皮质类固醇治疗在开始治疗前至少 7 天开始（泼尼松 =< 10 毫克/天或等效药物）在临床上是允许的；允许局部或吸入皮质类固醇
- 入组后 4 周内未完全愈合的大手术或伤口
- 入组前 6 个月内有中风或颅内出血史
- 需要使用华法林或等效的维生素 K 拮抗剂（例如苯丙香豆素）进行抗凝
- 在入组后 4 周内接种过活疫苗和减毒疫苗
- 进入研究后 3 个月内进行自体血液干细胞移植
- 进入研究后 12 个月内进行同种异体血液干细胞移植
- 活动性移植物抗宿主病，不能接受免疫抑制治疗
- 第 1 周期/第 1 天后 28 天内的广域放疗或此类治疗的活跃副作用
- 活动性乙型肝炎（乙型肝炎病毒 [HBV]）或丙型肝炎（丙型肝炎病毒 [HCV]）感染（需要血清学阴性，但由于先前接种疫苗而呈血清反应阳性者除外）和/或已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史
- 仅原发性中枢神经系统受累
- 需要使用强细胞色素 P450 家族 3 亚家族 A (CYP3A) 抑制剂进行治疗
- 药物性肝损伤、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化、由结石、肝硬化或门静脉高压症引起的持续性肝外梗阻的已知病史
任何危及生命的疾病、严重和/或不受控制的医疗状况，或器官系统功能障碍、实验室异常、精神疾病或研究者认为可能危及受试者安全、干扰依鲁替尼胶囊的吸收或代谢的其他状况，使研究结果处于不适当的风险中或影响他们参与研究，例如
- 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类 III-IV (NYHA) 的充血性心力衰竭症状或病史
- 治疗开始后 7 天内超声心动图 (EKG) 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 间期 > 470 毫秒（除非与起搏器相关）
- 药物不能很好地控制心绞痛
- 入组前 6 个月内控制不佳或有临床意义的动脉粥样硬化性血管疾病，包括脑血管意外 (CVA)、短暂性脑缺血发作 (TIA)、血管成形术、心脏或血管支架置入术
- 过去 1 年内既往恶性肿瘤，但经充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌或甲状腺癌除外；子宫颈或乳房原位癌；格里森 6 级或更低的前列腺癌，前列腺特异性抗原 (PSA) 水平稳定
- 怀孕或哺乳的妇女；同意停止母乳喂养的妇女将有资格
- 已知对任一研究药物（TGR-1202 或依鲁替尼）过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A 组（PI3K δ 抑制剂 TGR-1202，依鲁替尼）
患者在第 1-28 天接受 PI3K δ 抑制剂 TGR-1202 PO QD，在第 1 疗程的第 9-28 天和后续疗程的第 1-28 天接受依鲁替尼 PO QD。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 12 个疗程。
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给定采购订单
其他名称：
相关标记
给定采购订单
其他名称：
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实验性的：B 组（依鲁替尼、PI3K δ 抑制剂 TGR-1202）
患者在第 1-28 天接受 ibrutinib PO QD 和 PI3K delta 抑制剂 TGR-1202 PO QD 以及第 1 个疗程的第 9-28 天和后续疗程的第 1-28 天。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 12 个疗程。
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给定采购订单
其他名称：
相关标记
给定采购订单
其他名称：
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实验性的：C 组（PI3K δ 抑制剂 TGR-1202，依鲁替尼）
然后，患者在第 1-28 天接受 PI3K delta 抑制剂 TGR-1202 PO QD 和 ibrutinib PO QD。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 12 个疗程。
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给定采购订单
其他名称：
相关标记
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生不良事件的参与者
大体时间：长达 112 天（课程 4）
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无论使用 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版评估的归因如何，所有周期中都会发生值得注意的严重或复发性不良事件（SAE 或 AE）。
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长达 112 天（课程 4）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总缓解率 (ORR)
大体时间：长达 4 年
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ORR 被定义为在任何疾病评估时间点达到完全反应或部分反应的最佳反应的患者数量。 如果 PET/CT 达到 CR，则反应基于 PET/CT（Deauville 3 或以下）或单独 CT。 响应标准，根据卢加诺响应标准修改。 DLBCL 被认为是 FDG 狂热的。 完整回应： 所有可检测到的疾病临床证据和明确的疾病相关症状（如果在治疗前存在）完全消失。 部分反应 (PR) 的标准： 可测量疾病消退，无新部位 |
长达 4 年
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6 个月时的预计无进展生存期 (PFS)
大体时间：研究注册与记录的进展或死亡（如果未观察到进展）之间的时间，评估长达 4 年（显示 6 个月的估计值）
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PFS 定义为研究注册与记录的进展或死亡（如果未观察到进展）之间的时间。
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研究注册与记录的进展或死亡（如果未观察到进展）之间的时间，评估长达 4 年（显示 6 个月的估计值）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Matthew A Lunning, DO、University of Nebraska
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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依鲁替尼的临床试验
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Oncternal Therapeutics, IncUniversity of California, San Diego; Pharmacyclics LLC.; California Institute for Regenerative...主动，不招人
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French Innovative Leukemia OrganisationAbbVie; Janssen-Cilag Ltd.主动，不招人
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Bnai Zion Medical CenterTel-Aviv Sourasky Medical Center招聘中
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Juno Therapeutics, a Subsidiary of Celgene招聘中
-
National Cancer Institute (NCI)招聘中