TGR-1202 i ibrutynib w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) lub transformowany DLBCL
• Barwienie hematoksyliną i eozyną (H&E) oraz szkiełka immunohistochemiczne (IHC) lub reprezentatywny bloczek tkankowy utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) wraz z raportem histopatologicznym ze wstępnej diagnozy (jak również opcjonalnie 8 niebarwionych szkiełek o grubości 4 mikronów) grubość do przechowywania w celu wykorzystania w przyszłych badaniach IHC i DNA), należy przesłać do przeglądu, a diagnoza potwierdzona przez Centrum Medyczne Uniwersytetu Nebraski (UNMC) (retrospektywna ocena diagnostyczna: leczenie może rozpocząć się przed oceną UNMC); UWAGA: slajdy diagnostyczne H&E i IHC zostaną zwrócone po przeglądzie; tylko 8 opcjonalnych niebarwionych szkiełek zostanie zachowanych i przechowywanych do przyszłych, nieokreślonych zastosowań badawczych
• Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie DLBCL, u którego doszło do nawrotu po przeszczepie lub który został uznany za niekwalifikującego się lub niekwalifikującego się do przeszczepu; pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą terapię ogólnoustrojową
• Pacjenci muszą mieć mierzalną (>= 1,5 cm) lub możliwą do oceny chorobę; podstawowe pomiary i oceny należy uzyskać w ciągu 6 tygodni od rejestracji do badania; nieprawidłowe skany PET nie będą stanowić choroby możliwej do oceny, chyba że zostaną zweryfikowane za pomocą tomografii komputerowej lub innego odpowiedniego obrazowania; mierzalna choroba musi mieć co najmniej jeden obiektywny mierzalny parametr chorobowy; wyraźnie określony, dwuwymiarowo mierzalny ubytek lub guz o średnicy co najmniej 1,5 cm na tomografii komputerowej będzie stanowił mierzalną chorobę; potwierdzenie obecności chłoniaka w wątrobie jest wymagane przez biopsję potwierdzającą; zmiany skórne można wykorzystać jako mierzalną chorobę, pod warunkiem, że możliwe są pomiary dwuwymiarowe

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/l

  • Poprzez automatyczną lub ręczną weryfikację, w zależności od tego, która z nich jest lepsza

• Płytki >= 100 x 10^9/L:

  • Chyba że z powodu nacieku szpiku kostnego, wówczas kwalifikuje się, jeśli liczba płytek krwi > 50 x 10^9/l)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy, jeśli udokumentowane jest zajęcie wątroby przez chłoniaka lub =< 5 x górna granica normy, jeśli choroba Gilberta w wywiadzie
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN), jeśli nie ma zajęcia wątroby lub =< 5 x GGN, jeśli udokumentowane jest zajęcie wątroby
• Kreatynina =< 2,0 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny >= 50 ml/min (obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 lub oczekiwany czas przeżycia > 2 miesiące
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych

• Kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią

  • Wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, aby wykluczyć ciążę
  • Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie
• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zaakceptowanych środków kontroli urodzeń przez cały okres badania oraz przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek z badanych leków w przypadku kobiet i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku mężczyzn
• Pacjent musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt w ramach badania i innych wymagań protokołu
• Pacjent musi być świadomy nowotworowego charakteru swojej choroby i dobrowolnie podpisać (lub musi to podpisać jego prawnie akceptowany przedstawiciel) dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, i wyraża chęć wziąć udział w badaniu
• Brak poważnej choroby lub stanu, który w opinii badacza mógłby zagrozić zdolności pacjenta do udziału w badaniu

Kryteria wyłączenia:

• Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, hormonoterapia oraz operacja i/lub embolizacja guza) lub jakikolwiek badany lek w ciągu 7 dni cyklu 1/dzień 1, 14 dni cyklu 1/dzień 1 w przypadku ograniczonego promieniowania paliatywnego i/lub pięciu okresów półtrwania terapii doustnej

  • Terapia kortykosteroidami rozpoczęta co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia (prednizon =< 10 mg na dobę lub równoważna dawka) jest dozwolona, ​​jeśli jest to klinicznie uzasadnione); miejscowe lub wziewne kortykosteroidy są dozwolone
• Poważna operacja lub rana, która nie zagoiła się w pełni w ciągu 4 tygodni od rejestracji
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Wymaga leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem)
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od rejestracji
• Autologiczny przeszczep hematologicznych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia badania
• Allogeniczny przeszczep hematologicznych komórek macierzystych w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania
• Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi i nie może być na immunosupresji
• Radioterapia szerokopolowa w ciągu 28 dni cyklu 1/dzień 1 lub aktywne skutki uboczne takiej terapii
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (wirus zapalenia wątroby typu B [HBV]) lub C (wirus zapalenia wątroby typu C [HCV]) (wymagany ujemny wynik badań serologicznych z wyłączeniem osób seropozytywnych z powodu wcześniejszego szczepienia) i/lub znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
• Tylko pierwotne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego
• Wymagają leczenia silnymi inhibitorami podrodziny A cytochromu P450 3 (CYP3A).
• Znana historia polekowego uszkodzenia wątroby, alkoholowej choroby wątroby, pierwotnej marskości żółciowej wątroby, trwającej niedrożności pozawątrobowej spowodowanej kamieniami, marskości wątroby lub nadciśnienia wrotnego

• Jakakolwiek choroba zagrażająca życiu, ciężki i/lub niekontrolowany stan zdrowia lub dysfunkcja narządów, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, choroba psychiczna lub inny stan, który w opinii Badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu badanego, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek ibrutynibu, narażać wyniki badania na nadmierne ryzyko lub wpływać na ich udział w badaniu, np

  • Objawowa lub udokumentowana w wywiadzie zastoinowa niewydolność serca Klasyfikacja czynnościowa III-IV (NYHA) według New York Heart Association (NYHA)
  • Skorygowany odstęp QT według wzoru Fridericii (QTcF) > 470 ms (chyba, że ​​jest związany ze stymulatorem serca) w badaniu echokardiograficznym (EKG) w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia
  • Angina nie jest dobrze kontrolowana przez leki
  • Źle kontrolowana lub istotna klinicznie miażdżycowa choroba naczyń, w tym incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA), angioplastyka, stentowanie serca lub naczyń w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Wcześniejsze nowotwory złośliwe w ciągu ostatniego roku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka tarczycy; rak in situ szyjki macicy lub piersi; rak gruczołu krokowego stopnia 6. lub niższego w skali Gleasona ze stabilnym stężeniem antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (PSA).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; kobiet, które zgodzą się na zaprzestanie karmienia piersią, kwalifikuje się
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków (TGR-1202 lub ibrutynib)