TGR-1202 e ibrutinib en el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) confirmado histológicamente o DLBCL transformado
• Portaobjetos de tinción de hematoxilina y eosina (H&E) e inmunohistoquímica (IHC) o un bloque de tejido representativo fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) junto con el informe patológico del diagnóstico inicial (así como, opcionalmente, 8 portaobjetos sin teñir de 4 micras) espesor para almacenar para uso futuro en investigación específica de IHC y ADN), debe enviarse para su revisión, y el diagnóstico confirmado por el Centro Médico de la Universidad de Nebraska (UNMC) (revisión de diagnóstico retrospectivo: el tratamiento puede comenzar antes de la revisión de UNMC); TENGA EN CUENTA: el portaobjetos de H&E de diagnóstico y los portaobjetos de IHC se devolverán después de la revisión; solo los 8 portaobjetos opcionales sin teñir se conservarán y almacenarán para futuros usos de investigación no especificados
• Pacientes con DLBCL en recaída o refractario que ha recaído después del trasplante o que se ha determinado que no son elegibles o no aptos para el trasplante; los pacientes deben haber recibido al menos una terapia sistémica previa
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible (>= 1,5 cm) o evaluable; las mediciones y evaluaciones de referencia deben obtenerse dentro de las 6 semanas posteriores al registro en el estudio; las tomografías por emisión de positrones anormales no constituirán una enfermedad evaluable, a menos que se verifiquen mediante tomografía computarizada u otras imágenes apropiadas; la enfermedad medible debe tener al menos un parámetro de enfermedad medible objetivo; un defecto o masa claramente definido y medible bidimensionalmente que mida al menos 1,5 cm de diámetro en una tomografía computarizada constituirá una enfermedad medible; se requiere prueba de linfoma en el hígado mediante una biopsia de confirmación; las lesiones de la piel se pueden utilizar como enfermedad medible siempre que las mediciones bidimensionales sean posibles

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9/L

  • Por revisión automática o manual, la que sea mayor

• Plaquetas >= 100 x 10^9/L:

  • A menos que se deba a una infiltración de la médula ósea, entonces es elegible si las plaquetas > 50 x 10^9/L)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal si se documenta compromiso hepático con linfoma, o = < 5 x límite superior normal si hay antecedentes de enfermedad de Gilbert
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x límite superior normal (LSN) si no hay compromiso hepático o = < 5 x ULN si hay compromiso hepático documentado
• Creatinina =< 2,0 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado >= 50 ml/min (calculado mediante el método de Cockcroft-Gault)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 o duración de supervivencia esperada de > 2 meses
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.

• Las mujeres no deben estar embarazadas o amamantando

  • Todas las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento para descartar el embarazo.
  • No se requiere prueba de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente
• Los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben aceptar seguir las medidas de control de la natalidad aceptadas durante todo el período del estudio y durante 30 días después de la última dosis de cualquiera de los fármacos del estudio para las mujeres y 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio para los hombres.
• El paciente debe poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• El paciente debe ser consciente de la naturaleza neoplásica de su enfermedad y firmar voluntariamente (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y está dispuesto para participar en el estudio
• Ninguna enfermedad o afección grave que, en opinión del investigador, comprometa la capacidad del paciente para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Recibe actualmente terapia contra el cáncer (es decir, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal y cirugía y/o embolización tumoral) o cualquier fármaco en investigación dentro de los 7 días del ciclo 1/día 1, 14 días del ciclo 1/día 1 para radiación paliativa limitada y/o cinco vidas medias de una terapia oral

  • La terapia con corticosteroides iniciada al menos 7 días antes del inicio del tratamiento (prednisona = < 10 mg al día o equivalente) está permitida según lo justifique clínicamente); Se permiten los corticosteroides tópicos o inhalados.
• Cirugía mayor o una herida que no se ha curado por completo dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon)
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción
• Trasplante autólogo de células madre hematológicas dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio
• Trasplante alogénico de células madre hematológicas dentro de los 12 meses posteriores al ingreso al estudio
• Enfermedad de injerto contra huésped activa y no debe estar en inmunosupresión
• Radioterapia de campo amplio dentro de los 28 días del ciclo 1/día 1 o efectos secundarios activos de dicha terapia
• Infección activa por hepatitis B (virus de la hepatitis B [VHB]) o C (virus de la hepatitis C [VHC]) (se requiere serología negativa, excepto aquellos que son seropositivos debido a una vacunación previa) y/o antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Compromiso primario del sistema nervioso central solamente
• Requiere tratamiento con inhibidores potentes de la subfamilia A de la familia 3 del citocromo P450 (CYP3A)
• Antecedentes conocidos de lesión hepática inducida por fármacos, hepatopatía alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática en curso causada por cálculos, cirrosis hepática o hipertensión portal

• Cualquier enfermedad potencialmente mortal, condición médica grave y/o no controlada, o disfunción de un sistema orgánico, anormalidad de laboratorio, enfermedad psiquiátrica u otra condición que, en opinión del Investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib, poner los resultados del estudio en un riesgo indebido o afectar su participación en el estudio, como

  • Sintomática o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada Clasificación funcional III-IV (NYHA) de la New York Heart Association (NYHA)
  • Intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms (a menos que esté relacionado con un marcapasos) en un ecocardiograma (EKG) dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento
  • Angina no bien controlada con medicamentos
  • Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa, incluido accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), angioplastia, colocación de stent cardíaco o vascular en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Neoplasias malignas previas en el último año con la excepción de cáncer de piel de células basales, de células escamosas o cáncer de tiroides tratado adecuadamente; carcinoma in situ del cuello uterino o mama; cáncer de próstata de grado Gleason 6 o menos con niveles estables de antígeno prostático específico (PSA)
• Mujeres que están embarazadas o amamantando; las mujeres que estén de acuerdo en dejar de amamantar serían elegibles
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio (TGR-1202 o ibrutinib)